3TC une synergie pleine de promesse

L’étude préclinique du 3TC l’a caractérisé comme un inhibiteur puissant et prometteur de la réplication du VIH. Une bonne activité contre des souches de VIH résistantes à l’AZT a été démontrée in vitro sur des virus cultivés ainsi que sur des isolats obtenus à partir de personnes contaminées (évaluation ex vivo). Cependant, les études suivantes ont montré que cette propriété peut être perdue, ce qui contraste avec les effets sur les marqueurs chez les individus traités. In vitro , l’association AZT/3TC va au delà d’une simple addition : cet effet, nommé synergie, ne se retrouve pas avec d’autres associations d’analogues nucléosidiques. Comme la cytotoxicité du 3TC sur les lymphocytes et sur les monocytes/macrophages est basse in vitro et que l’activité antivirale est élevée, l’éventail des doses utiles chez l’homme devrait être large. C’est un fort indice thérapeutique. L’absence totale de toxicité pour les cellules souches de la moëlle osseuse par rapport aux autres analogues nucléosidiques est d’une grande importance puisque l’inhibition de ces cellules conduit à des leucopénies et à des anémies. Contrairement à la DDC, le 3TC a très peu d’effets sur les organites cellulaires producteurs d’énergie (mitochondries) et par conséquent on espère qu’il ne sera pas ou peu générateur de neuropathies périphériques.

Résultats des premières études de phase I et I/II Les essais de monothérapie au 3TC montés à partir de données précliniques n’étaient pas probants. Toutefois, la synergie avec l’AZT obtenue in vitro suggérait que l’association de l’AZT au 3TC pourrait être plus efficace. Par conséquent, des études de pharmacocinétique, de biodisponibilité et de tolérance ont été mises en place dans le cadre de la thérapie par cette association et de l’obtention de données préliminaires sur son activité. Ces études ont montré que la demi-vie sérique du 3TC est de 3-4 heures et que sa demi-vie intra-cellulaire est de 12-14 heures. En pratique, on peut donc administrer deux doses quotidiennes de 3TC. Il a également été démontré que la biodisponibilité du 3TC après administration orale dépasse les 80% ce qui est raisonnablement élevé par rapport à d’autres molécules. Eliminé par le rein sans grande modification, le 3TC se retrouve dans les urines. Habituellement, l’organisme métabolise les médicaments en les transformant, ce qui est important par rapport à la tolérance de ces métabolites. Puisque le 3TC n’est qu’à peine transformé, on ne devrait pas s’attendre à d’autres effets secondaires que ceux de la molécule elle-même. On a également noté que l’administration de l’association AZT/3TC ne modifie pas leurs pharmacocinétiques respectives.

Les premières données indiquent que toutes les doses utilisées sont actives. L’augmentation des CD4 n’est pas dose-dépendante et la dose utile moyenne est de 4 mg par kg. Un effet notoire est constaté sur les niveaux de l’antigénémie p24, de la ß2 microglobuline et de la néoptérine durant la première année de traitement, ainsi que sur la virémie cellulaire et l’ARN viral sérique. Ces résultats ont conduit à poursuivre l’étude avec des doses quotidiennes réparties en deux prises.

Nombre de patients recrutés

L’ensemble des études de phase I/II regroupe 201 patients. L’étude pédiatrique de l’usage du 3TC regroupe actuellement 100 à 200 enfants. Les essais cliniques présentés à la conférence de Glasgow (du 18 au 22 Novembre 94) comptaient 354 patients de divers centres européens. Les études américaines ont recruté 550 patients. Les situations actuelles diffèrent. D’une part, la compliance varie entre l’Europe et les Etats -Unis : le nombre de sorties de l’essai est de 10% en Europe alors qu’il dépasse 20% aux Etats-Unis, d’autre part, l’utilisation de l’octroi compassionnel ou l’accès en ouvert. Les derniers essais impliquent un rapide accroissement du nombre des participants atteignant désormais les 6000.

Les études présentées à Glasgow

Il y a 2 essais européens : NUCB 3001 et NUCB 3002. NUCB 3001, présenté par le Dr Katlama de Paris, explore la thérapie par 600 mg de 3TC associés à 600 mg d’AZT contre 600 mg d’AZT plus placebo chez des patients ayant de 100 à 400 CD4 et n’ayant jamais pris d’AZT. NUCB 3002, présenté par le Dr Schlomo Staszewski de Francfort incluait des patients comparables du point de vue CD4 mais ayant préalablement été sous AZT de 22 à 25 mois. Un troisième bras était constitué de patients recevant l’association avec seulement 300 mg de 3TC. Les 2 essais ont été évalués avec les mêmes critères, principalement : numération des CD4, antigénémie p24, ß2 microglobuline, néoptérine sérique, charge virale, mesure ARN-VIH par PCR et virémie cellulaire. La résistance virale, les sites de mutation et la culture du virus ont été étudiés chez un échantillon de patients. La survenue d’événements définissant le SIDA avéré a été utilisée comme marqueur clinique. On a suivi la tolérance.

NUCB 3001

Un nombre élevé de femmes (25%) est inclus dans cet essai organisé pour tester l’activité des doses administrées pendant 24 semaines. Ensuite, le double aveugle a été levé et tous les patients se sont vu proposer l’association AZT/3TC pour 24 autres semaines. Les résultats couvrent donc une période de 48 semaines. Bien que les participants n’aient jamais pris d’AZT auparavant, les variations en CD4 entre le groupe en monothérapie AZT et le groupe en bithérapie AZT/3TC sont remarquables : l’accroissement moyen des CD4 est de 20 après 4 semaines en monothérapie et de 60 dans le cas de l’association. Cette différence n’a fait que s’accentuer après 24 semaines, la moyenne baissant de 10 en monothérapie alors qu’elle passe à +50 en bithérapie. A 48 semaines, les différences sont maintenues et le groupe passé en association AZT/3TC après 24 semaines de monothérapie AZT montre une nette augmentation des CD4 tandis que dans le groupe en association AZT/3TC depuis le début, le niveau moyen en CD4 est resté supérieur au niveau de départ. Les variations de la néoptérine et de la ß2 microglobuline vont dans le même sens. Les marqueurs les plus significatifs évoluent le mieux dans le cas de l’association. Les effets secondaires sont les mêmes en monothérapie et en bithérapie, ce qui est important puisque d’habitude ces effets s’ajoutent lors de l’association d’antiviraux nucléosidiques. Les manifestations les plus courantes (25% des participants) sont des nausées et des vomissements.

NUCB 3002

Par rapport à NUCB 3001, NUCB 3002 comporte un troisième bras où l’association est fournie avec seulement 300 mg de 3TC alors que les participants avaient déjà suivi une monothérapie à l’AZT. Les résultats confirment ceux de NUCB 3001, comme l’absence de différence d’effets secondaires entre monothérapie et association. Toutefois, on note 6 sorties de l’essai dues à ces effets dans le cas de l’association comportant 600 mg de 3TC, contre zéro dans celle comportant 300 mg de 3TC. Plus de 50% des patients n’ont développé aucun effet secondaire corrélable aux produits administrés. L’efficacité similaire des doses de 300 mg et de 600 mg de 3TC associées à l’AZT est une surprise et rappelle les études de l’AZT où des doses de 600 mg se révélèrent aussi efficaces que des doses de 1200 mg et mieux tolérées.

Publications en attente

Les essais américains (NUCA 3001 et 3002) différent assez peu des essais européens. Ils fourniront des informations sur la monothérapie 3TC à 600 mg (NUCA 3001), l’association AZT 600 mg/3TC 300 mg chez des patients n’ayant préalablement jamais reçu d’AZT (NUCA 3001) et la comparaison entre les bithérapies AZT/3TC et AZT/DDC. Ces résultats sont attendus pour la conférence sur les rétrovirus humains de Washington à la fin janvier 95.