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IT N°129 - Octobre 2004

Présent et futur de l’IL-2 ...

Thérapeutique

publié le 1 تشرين الأول (أكتوبر) 2004

En matière d’infection à VIH, la communauté des personnes atteintes et la communauté scientifique se sont investies, comme jamais auparavant dans une autre pathologie, pour faire progresser les connaissances aussi vite que possible. Des milliers de publications nouvelles viennent s’ajouter tous les ans à la masse de celles déjà disponibles...

Parallèlement aux nombreux travaux évaluant de nouveaux médicaments antirétro-viraux ou de nouvelles stratégies thérapeutiques, l’intérêt pour les moyens permettant de manipuler et de renforcer les défenses propres de l’organisme contre l’infection ne faiblit pas, bien au contraire.

La question de l’immunothérapie spécifique, avec le développement de vaccins sous des formes différentes (à action préventive ou thérapeutique) est un immense sujet, qui soulève beaucoup d’espoirs avec jusqu’à présent seulement quelques timides résultats ; ils ouvriront la porte à de plus grands progrès, mais pas avant de longues années selon toute vraisemblance.

Immunothérapie non spécifique

L’immunothérapie non spécifique consiste à utiliser des médicaments ou des substances produites par l’organisme lui-même pour stimuler ses défenses.

En effet l’organisme n’est pas démuni pour lutter contre l’infection à VIH, et il montre même la capacité de contrôler dès la phase de primo-infection et ensuite pendant de nombreuses années la multiplication du virus, en l’absence de traitement. Un déficit immunitaire profond apparaît tardivement, et encore pas chez toutes les personnes atteintes, puisque certains, appelés “non progresseurs à long terme” sont encore en bonne santé vingt ans après leur contamination.

Les défenses immunitaires de l’organisme contre le VIH sont multiples et complexes : des anticorps [1] neutralisants anti - VIH (dont le rôle, insuffisamment efficace sur la réplication virale, fait l’objet de débats), des lymphocytes cytotoxiques [2] CD 8 qui détruisent les cellules colonisées par le virus, des cytokines [3], qui sont des “messagers” inter -cellulaires jouant un rôle important dans le fonctionnement de l’immunité. Les plus connues, déjà utilisées ou pouvant l’être dans le futur, sont l’interleukine-2 (IL- 2), l’interféron, l’interleukine-7.

Si l’interféron n’est actuellement utilisé que dans un cadre expérimental, dans des études d’interruptions thérapeutiques programmées notamment, dont nous n’aurons les résultats que dans quelques années, si l’interleukine-7, qui suscite beaucoup d’intérêt, n’est pas encore disponible pour des essais cliniques, l’interleukine-2 (Macrolin®) a fait l’objet de très nombreuses études et est disponible en France sous le régime de l’ATU(4). Les prochaines années devraient apporter des réponses importantes permettant de préciser son rôle en association, ou en alternative éventuellement, à un traitement antirétroviral.

Du rôle de l’IL-2

C’est en France, et depuis longtemps, que l’intérêt pour le rôle de l’interleukine-2 dans la prise en charge de l’infection à VIH est le plus vif, soutenu par des équipes de pointe dans la recherche immunologique sur le VIH : Yves Lévy à Créteil, Brigitte Autran et Marie-Lise Goujon pour la recherche fondamentale entre autres. Cela vaut à notre pays une belle série de publications et une solide réputation dans ce domaine, ainsi que la disponibilité du produit en tant qu’immuno-thérapie dans un cadre bien défini : l’ATU a permis depuis cinq ans à plus d’un millier de patients gardant moins de 200 CD4/mm3 malgré un traitement antirétroviral efficace, de recevoir le produit alors qu’il n’a pas actuellement d’enregistre-ment. Et ce type de prise en charge a fait l’objet d’une recommandation dans la dernière édition du Rapport Delfraissy.

Il est clairement établi depuis plusieurs années que l’administration d’interleukine-2 à des patients restant immunodéprimés malgré un traitement antirétroviral actif entraîne une remontée nette des CD4, dans la très grande majorité des cas. Le schéma d’administration le plus classique consiste en cures de 5 jours, toutes les huit semaines, à la dose de 4,5 millions d’unités en injections sous-cutanées matin et soir. La tolérance n’est pas toujours bonne : la première cure est souvent faite en milieu hospitalier, les suivantes en ambulatoire ; toutefois les effets secondaires (fièvre, troubles digestifs, œdème, douleurs musculaires) sont essentielle-ment présents pendant la deuxième moitié de la cure, et disparaissent dans l’intervalle entre les cures, à la différence d’un traitement par interféron par exemple, qui, administré de façon continue, provoque de façon persistante fatigue, amaigrissement, et perturbations biologiques... La charge virale n’est pas modifiée de façon significative par ce traitement.

Des “cures” de rappel

Les effets positifs de l’interleukine-2 sur les CD4, ainsi que ses effets secondaires sont clairement dépendants de la dose utilisée. Des doses plus faibles sont peu efficaces. Ce qui est encourageant en revanche est la possibilité de maintenir l’effet obtenu (au bout de six à sept cures, sur un an en général) avec un traitement d’entretien très peu contraignant : les données à long terme récemment présentées (Farel, Lévy) montrent qu’une fois l’augmentation des CD4 obtenue, il suffit de cures de “rappel” très espacées (souvent moins d’une par an) pour la maintenir. Ainsi, dans l’étude ANRS 079, après 122 semaines de traitement, et environ dix cycles par personne, l’augmentation moyenne de CD4 était de 641/mm3 dans le groupe traité par IL-2 ajoutée au traitement antiviral, contre 354/mm3 dans le groupe traité seulement par antirétroviraux.

L’immunothérapie par IL-2 continue de susciter beaucoup d’intérêt parmi les scientifiques, à un moment où on semble avoir atteint un “plafond” dans l’efficacité des médicaments antirétroviraux : les nouveaux médicaments sont de plus en plus simples à utiliser, souvent assez bien tolérés, mais ne modifient pas fondamentalement la donne : ils permettent un bon contrôle de l’infection et une restauration de l’immunité dans la majorité des cas, mais n’aident pas l’organisme à utiliser ses propres ressources pour lutter contre l’infection.

On se posait depuis longtemps la question de la “fonctionnalité” des cellules CD4 regagnées lors d’un traitement par IL-2 : d’où viennent ces cellules, de quel type sont-elles (est-ce que ce sont des cellules “naïves”, c’est-à-dire n’ayant eu aucun contact avec un agresseur viral ou autre, et ayant la potentialité de se “formater” en fonction des besoins de défense à un moment donné, ou bien s’agit-t-il d’ une prolifération de cellules “mémoires” ayant déjà acquis une fonctionnalité précise en contact avec un agent infectieux, par exemple le cytomégalovirus ou l’antigène du tétanos.

Etudes...

Quelques travaux récents ont permis d’apporter des lumières sur cette question, fort complexe car l’évaluation des fonctions immunitaires “in vivo” (chez la personne elle-même et non grâce à des tests de laboratoire) fait appel à des techniques imparfaites et non totalement validées. Plusieurs études ont montré une expansion globale des cellules CD4 “naïves” et “mémoires”, et même semble-t-il, la restauration d’une certaine production de cellules “naïves” au niveau du thymus. On a également démontré que la survie des cellules CD4 était nettement augmentée grâce à l’ IL-2.

Bénéfices

En étudiant plus en détail les conséquences fonctionnelles de cette augmentation numérique, on constate chez certains patients ayant eu une immunothérapie par interleukine-2 une amélioration des capacités de réaction face à des antigènes courants (toxine du tétanos, antigène du Candida), attestée par une positivation des tests cutanés, une augmentation des réponses prolifératives face à ces antigènes, et une meilleure réponse immunitaire après une vaccination antitétanique. Chez certains patients également, les fonctions des cellules CD8 (cellules cytotoxiques [4] qui contiennent des enzymes ayant pour rôle de détruire les cellules infectées par le VIH) sont améliorées.

Le bénéfice clinique à long terme lié à l’effet biologique obtenu grâce à l’IL-2 n’est pas encore démontré, et cette démonstration est devenue difficile dans un contexte où les traitements antirétroviraux seuls ont permis d’obtenir une réduction considérable de la mortalité liée au sida et des infections opportunistes. Deux grands essais sont en cours actuel-lement : SILCAAT (chez des patients ayant moins de 300 CD4/mm3), et ESPRIT (plus de 300 CD4/mm3), leur recrutement est terminé, mais les résultats n’en seront disponibles qu’en 2006 (2008 pour l’étude SILCAAT).

Essais en cours

L’utilisation de l’interleukine-2 peut se concevoir dans d’autres contextes que celui d’une thérapie antirétrovirale efficace, et ces nouveaux axes de recherche suscitent également un grand intérêt. Une étude pilote anglaise a ainsi montré (chez 36 patients) que l’IL-2 ne majore pas de façon nette ou soutenue la charge virale, même en l’absence de traitement antiviral. Cela permet de lever les craintes que suscitait son utilisation en l’absence de traitement efficace ou en cas de charge virale non contrôlée.
- l’essai ILEADE (ANRS 118) doit évaluer, chez des patients traités efficacement, ayant plus de 500 CD4/mm3 et arrêtant le traitement, si trois cures d’IL-2 (6 millions d’unités, deux fois par jour pendant cinq jours administrées avant l’arrêt) peuvent permettre de retarder le moment de reprise des médicaments. Un essai pilote américain (ACTG 5102) donne des résultats encourageants dans ce sens.
- l’essai INTERSTART (ANRS 119) permet de mesurer l’intérêt de l’IL-2 dans un but d’épargne thérapeutique, pour retarder le début du traitement chez des personnes ayant plus de 350 CD4/mm3 ; cinq cures seront effectuées tous les deux mois, et le groupe contrôle ne recevra pas d’IL-2 ; le succès de la stratégie sera défini par le maintien d’un taux de CD4 supérieur ou égal à 300/mm3.
- l’étude ETOILE va démarrer chez des patients multitraités, en échec immunologique (moins de 200 CD4/mm3) et virologique, sans nouvelle option thérapeutique valable ; un groupe recevra le traitement antiviral associé à l’IL-2, l’autre le traitement antiviral seul.

“Booster”

L’interleukine-2 jouera aussi vraisemblablement un rôle de “booster” en association avec une vaccinothérapie spécifique contre le VIH. Les premiers résultats dans ce sens sont encourageants, ainsi qu’on a pu en juger dans les essais vaccinaux présentés par l’ANRS l’an dernier, qui avaient suscité énormément d’espoir. Mais beaucoup reste à faire pour mieux définir comment l’IL-2 peut au mieux amplifier une réponse vaccinale : en effet un mauvais “timing” dans l’administration du produit pourrait avoir un effet contraire à celui attendu.

L’évolution du système immunitaire au cours de l’infection à VIH recèle encore de nombreux mystères ; il en est bien sûr de même, par voie de conséquence, sur les différentes possibilités de le “manipuler” pour le rendre plus efficace, que ce soit par des interventions non spécifiques (interleukines, interféron), ou spécifiques (vaccins).

En ce qui concerne l’interleukine-2, il est probable que le potentiel de cette molécule reste encore assez largement inexploré. Pour citer Yves Lévy qui en France (si ce n’est dans le monde) a la meilleure connaissance de ce produit, « il paraît possible de stopper le cercle vicieux de la destruction des CD4 par le virus, car l’IL-2 augmente la survie des CD4 en dépit de la persistance de la réplication virale, tout en préservant leurs fonctions de cellules “naïves” et de cellules “mémoires” ».

Notes

[1] Anticorps : Protéine du sérum sanguin secrétée par les lymphocytes B (globules blancs intervenant dans l’immunité) en réaction à l’introduction d’une substance étrangère (antigène) dans l’organisme.

[2] Lymphocytes cytotoxiques : Cellules du système immunitaire, responsables des réactions de défense de l’organisme contre les virus.

[3] Cytokine : Molécule sécrétée par les lymphocytes et les macrophages (cellules de défense de l’organisme chargées d’absorber des particules étrangères) et impliquée dans le développement et la régulation des réponses immunitaires.

[4] Lymphocytes cytotoxiques : Cellules du système immunitaire, responsables des réactions de défense de l’organisme contre les virus.