Evaluer le poids du traitement antirétroviral

Au fur et à mesure de la mise à disposition de traitements plus simples, mieux tolérés, actifs en une prise par jour, et de la connaissance plus précise de toutes ces molécules, on en est arrivé à parler “d’allègement” du traitement, même si ce terme n’est pas forcément adéquat.

À l’inverse, une meilleure prise en charge des situations d’échec conduit à ne pas hésiter à “alourdir” le traitement par rapport à une trithérapie classique, pour donner au patient le maximum de chances de parvenir à une charge virale indétectable.

Alléger...

Ce terme ne signifie pas obligatoirement diminuer le nombre de médicaments actifs. Les prises en charge thérapeutiques qui ne font appel qu’à un ou deux médicaments (beaucoup plus actifs que ceux dont on disposait autrefois) sont au stade des essais cliniques et ne font en aucun cas partie des recommandations actuelles.

Faisons un petit tour d’horizon des simplifications de traitement qui sont d’actualité :
 une forme pharmaceutique utilisant un principe actif connu, mais nettement plus facile d’utilisation : c’est le cas du Sustiva® en un seul comprimé de 600 mg, de l’Épivir® en une seule prise de 300 mg, de l’amprénavir devenu fosamprénavir (deux fois un comprimé par jour plus Norvir® comme boost [1] associé), de la nouvelle formulation d’Invirase® (saquinavir) qui le fait passer de dix gélules à 4 comprimés par jour ; l’an prochain sera disponible Kaletra® nouvelle formulation (procédé Meltrex), qui sera administré en quatre comprimés par jour, sans nécessité de le conserver au froid, au lieu de six gélules actuellement, avec “en prime”, vraisemblablement, une meilleure tolérance digestive.

Les études d’allègement proprement dit donnent des résultats mitigés. Citons en quelques-unes.

L’étude NEFA a constitué à remplacer, chez 460 patients bien équilibrés par une association classique (deux inhibiteurs nucléosidiques et une antiprotéase boostée), l’antiprotéase par un non-nuléosidique (Sustiva® ou Viramune®) ou par un troisième nucléosidique (Ziagen®). Vingt-neuf patients se sont retrouvés en situation d’échec thérapeutique, mais il s’agissait surtout de personnes qui avaient été traitées auparavant par une monothérapie ou une bithérapie d’inhibiteurs nucléosidiques ; 21 sur 29 avaient un virus présentant des mutations TAMs [2]. Dans l’étude TRIZAL, 209 patients ayant une charge virale indétectable sous trithérapie classique ont été randomisés [3] en un groupe poursuivant le traitement inchangé, et un groupe traité par Trizivir® (association de trois nucléosidiques, administrée en deux comprimés par jour).

Les trithérapies d’inhibiteurs nucléosidiques sont moins puissantes que les trithérapies classiques faisant appel à une antiprotéase boostée ou un non-nucléosidique. Elles gardent cependant leur intérêt en “switch [4]”, pour rendre le traitement plus facile, et améliorer sa tolérance, sur le plan lipidique en particulier.

Si l’on envisage une trithérapie de ce type, on s’oriente plutôt vers l’association AZT / 3TC / abacavir (Trizivir®) ou l’association AZT (Rétrovir®) / ténofovir (Viréad®) / 3TC (Epivir®). L’association abacavir / ténofovir / 3TC n’est, elle, pas recommandée car offrant une barrière génétique moins forte (c’est-à-dire que le virus aura plus facilement tendance à muter en cas de remontée de la charge virale, et à accumuler des résistances aux médicaments).

L’étude DART a été conçue au départ pour proposer un traitement simple adapté aux pays n’ayant que des ressources limitées. C’est l’association de trois nucléosidiques : AZT / 3TC / ténofovir (Combivir® / Viread®), dont l’utilisation présente certains avantages : pas de nécessité de conserver de médicament au réfrigérateur, pas de risque d’hypersensibilité, pas d’inquiétude particulière si une grossesse se déclare, pas d’interaction avec les médicaments antituberculeux.

les trithérapies d’inhibiteurs nucléosidiques, qui peuvent être considérées comme un “allègement” du fait qu’elles ne font appel qu’à une seule classe thérapeutique et permettent donc d’épargner les autres, ne peuvent se donner en une prise par jour.

Pour beaucoup de personnes atteintes d’infection à VIH, un allègement apprécié de leurs médications consiste à pouvoir les prendre en une seule prise par jour, ce qui facilite leur vie quotidienne.

Beaucoup de molécules offrent des caractéristiques qui permettent de les utiliser ainsi :
 parmi les nucléosidiques : abacavir (Ziagen®), lamivudine (Epivir®), ainsi que leur association sous le nom de Kivexa®, ténofovir (Viread®), emtricitabine (Emtriva®), ainsi bien sûr que leur association sous le nom de Truvada® qui sera disponible sous peu, ainsi que Videx®.
 parmi les non-nucléosidiques, efavirenz (Sustiva®), plus que névirapine (Viramune®), qui semble un peu moins bien tolérée sur le plan hépatique en une prise par jour, bien qu’un certain nombre de personnes le tolérant bien aient opté pour cette posologie.
 parmi les antiprotéases, l’atazanavir (Reyataz®), ainsi que plusieurs autres, qui, bien que n’ayant pas ce schéma posologique officiellement approuvé, peuvent, comme des études l’ont démontré, être utilisés sans inconvénient majeur par des patients bien équilibrés (n’ayant pas été en situation d’échec virologique majeur), en une prise par jour au lieu de deux : fosamprénavir (Telzir®), lopinavir (Kaletra®), saquinavir (Invirase®), le “boost” donné par l’administration concomitante de Norvir® suffisant à assurer des concentrations sanguines satisfaisantes.

Un autre type d’allègement envisagé pourrait être d’éviter les inhibiteurs nucléosidiques, en utilisant une bithérapie associant un non-nucléosidique (Sustiva®) à une antiprotéase boostée. Cela peut avoir un intérêt en cas de toxicité importante liée aux nucléosidiques, toxicité mitochondriale en particulier, ou en cas de multirésistance à cette classe thérapeutique. Mais les résultats de cette prise en charge sont un peu décevants en traitement de première intention, comme le montre une étude américaine où l’association Sustiva®/Kaletra® a donné de moins bons résultats virologiques qu’une trithérapie classique. De même l’étude française Hippocampe a été arrêtée pour les mêmes raisons. Il est possible que ce type de bithérapie garde son intérêt en “switch” chez des personnes ayant une charge virale bien contrôlée sous trithérapie, sans résistance préalable à un inhibiteur non-nucléosidique. D’autres études permettront éventuellement de le confirmer, de même que celles qui évaluent la possibilité d’utiliser dans certains cas une bithérapie d’antiprotéases ou même une monothérapie d’antiprotéase boostée (Kaletra®, plusieurs études en cours). Toutes ces stratégies innovantes, même si elles font appel à des molécules beaucoup plus puissantes qu’il y a dix ans, nécessitent une évaluation particulièrement soigneuse, car les trithérapies actuelles ont placé la barre très haut, en matière d’efficacité virologique pour les traitements de première intention.

Alourdir...

Dans la situation inverse du début de traitement, on trouve les personnes en échec thérapeutique grave, dont le virus est multirésistant, souvent aux trois classes thérapeutiques courantes, et dont la situation immunologique (CD4) se dégrade. Dans ce cas, il ne faut pourtant pas baisser les bras, et considérer qu’il est encore possible d’obtenir une charge virale indétectable, si la combativité du patient et celle du médecin sont à la hauteur de la situation. Les options dans ce cas sont :
 d’augmenter les doses d’antiprotéases, sous couvert de la surveillance des concentrations plasmatiques, pour atteindre des taux de médicaments gardant une efficacité sur un virus résistant,
 d’utiliser davantage de médicaments,
 d’avoir accès à des molécules non encore commercialisées mais en accès précoce ou dans le cadre d’études de Phase II/III... Il faut, dans toute la mesure du possible, quand on change le traitement, utiliser deux molécules au moins auxquelles le virus reste sensible. Quand il n’en reste qu’une seule dans ce cas, le nouveau traitement s’apparente à une sorte de monothérapie et son efficacité n’est guère durable.

Parmi les nucléosidiques, l’abacavir et le ténofovir sont ceux auxquels le virus reste le plus longtemps sensible. En cas de mutation K65R (résistance au ténofovir) le virus reste en général (ou redevient) sensible à l’AZT. Il y a sans doute bénéfice à maintenir le 3TC (Epivir®) dans les associations de nuclésodidiques, car cette molécule diminue la virulence du virus même quand il lui est résistant.

Dans certains cas, il est préférable d’envisager une bithérapie d’antiprotéases “boostées” par Norvir®, telle par exemple que l’association lopinavir/saquinavir, ainsi qu’une autre classe (Fuzéon®, inhibiteur d’entrée). Parmi les antiprotéases, le fosamprénavir (Telzir®) et le lopinavir (Kaletra®) ont le plus de chances de rester efficaces. Le tipranavir (Aptivus®), actuellement en ATU [5], est souvent efficace si le virus n’a pas plus de deux mutations majeures de résistance aux antiprotéases.

Il ne faut donc pas se résigner à un résultat médiocre, sauf en dernier recours, car laisser “tourner” le virus en présence de médicaments insuffisamment efficaces accroît le risque d’augmenter le nombre de mutations de résistance. Cela implique donc de ne pas hésiter à administrer un traitement plus lourd pendant une période déterminée (ainsi, l’utilisation du foscarnet a permis de récupérer certains cas difficiles), en sachant que la disponibilité probable à moyen terme de nouvelles molécules (TMC 114, TMC 125, Reverset, anti-intégrase, anti CCR5) offrira de nouvelles armes plus puissantes contre le virus.