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IT 147 - Avril 2006

Prévenir plutôt que guérir : l’histoire de la toxicité mitochondriale

Effets secondaires

publié le 1 حزيران (يونيو) 2006 • بقلم Odile VERGNOUX

Dix ans ont passé depuis les premières thérapies, et les traitements actuels n’ont plus rien à voir avec les anciens.

Ils sont plus efficaces, plus simples et mieux tolérés.

Au point qu’on parle à nouveau de démarrer un traitement sans attendre une détérioration significative du système immunitaire ...

En matière de tolérance, l’amélioration la plus importante concerne ce qu’il est convenu d’appeler la “toxicité mitochondriale”.

Il s’agit d’un effet indésirable principalement caractéristique de la famille des inhibiteurs nucléosidiques, qui a pour origine une altération de la fonction “respiratoire” de la cellule, assurée par des organites [1] intracellulaires, les mitochondries.

Une grande diversité de toxicités, portant sur différents organes, peut alors survenir : le foie (toxicité hépatique), les nerfs périphériques (neuropathies), les muscles (myosite), y compris dans certains cas le muscle cardiaque, le cerveau (chez le nouveau-né exposé pendant la grossesse de sa mère), le pancréas (pancréatite), la moelle osseuse (chute des globules), la perte des graisses (lipoatrophie), voire, dans des cas devenus très rares avec les médicaments utilisés actuellement, une toxicité métabolique aiguë conduisant à une acidose lactique avec risque vital.

Toxicité mitochondriale

Avant de s’intéresser à la toxicité mitochondriale des médicaments, il importe de savoir que le VIH lui-même a un certain degré de toxicité mitochondriale, qui devient apparente quand on avance dans la maladie. Chacun de ceux qui ont vécu les années noires du sida a encore à l’esprit les images de personnes avec un amaigrissement considérable, souffrant de neuropathies et autres symptômes liés à la maladie elle-même, alors que, dépistées tardivement, elles n’avaient pu bénéficier d’un traitement, ou plus fréquemment encore parce qu’à l’époque un traitement efficace n’existait pas.

Le virus de l’hépatite C a également un effet similaire, ainsi que les médicaments qui traitent cette infection, ribavirine en particulier (ce médicament est aussi un inhibiteur nucléosidique).

Toxicité métabolique

La toxicité métabolique des médicaments correspond donc à une altération du métabolisme des cellules, de leur capacité “respiratoire”. Ce n’est pas un effet en “tout ou rien”, mais plutôt une action d’intensité variable, selon le médicament concerné et selon l’état de santé de la personne elle-même. La traduction biologique en est une augmentation de la production des lactates [2]. Ces lactates sont eux-mêmes métabolisés par le foie et transformés en glucose, de manière très efficace même s’ils sont produits en quantité importante, si bien que l’augmentation des lactates sanguins (au-dessus de la valeur seuil au repos de 2 mmol/L) est très rare, moins de 1% des personnes traitées. Des symptômes, non spécifiques (essoufflement, fatigue importante, amaigrissement rapide et non expliqué, troubles digestifs...), n’apparaissent que si les lactates sont supérieurs à 5 mmol/L.

Des travaux récents montrent une association entre l’augmentation des lactates et la lipoatrophie.

Les lactates sanguins sont plus élevés avec les inhibiteurs nucléosidiques qu’avec les non nucléosidiques et les antiprotéases. En cas de neuropathies sous Zérit®, les lactates sont augmentés et diminuent à l’arrêt du traitement. Les taux de lipides sanguins (triglycérides et cholestérol) sont eux aussi plus souvent augmentés en cas de lipoatrophie, comme cela a été montré dans la cohorte [3] italienne Icona.

L’augmentation des triglycérides est probablement même un indicateur évoquant le développement d’une lipoatrophie, en particulier chez les personnes maigres et chez les femmes.

Les lactates ne sont cependant pas un marqueur spécifique de la toxicité mitochondriale. De plus, les conditions de prélèvement contraignantes font que ce n’est pas non plus un marqueur fiable. Il n’en existe cependant pas d’autre : la mesure de l’ADN [4] mitochondrial dans les cellules du sang périphérique donne des résultats discordants selon les études. Une diminution de l’ADN mitochondrial ne signifie pas automatiquement un mauvais fonctionnement des mitochondries ; l’ADN mitochondrial augmente en effet après l’arrêt du traitement mais cette augmentation est différée et ne s’observe pas dans toutes les cellules du sang périphérique.

Il faudrait pouvoir avoir accès à des cellules tissulaires (de tissu adipeux) pour évaluer avec plus de précision la fonction métabolique cellulaire, ce qui n’est bien sûr pas réalisable en pratique courante.

Le rôle des médicaments

Parmi les inhibiteurs nucléosidiques utilisés dans le traitement du VIH, on sait maintenant que certains médicaments plutôt que d’autres sont à incriminer : la stavudine (Zerit®), qui est de ce fait maintenant peu utilisée, est la première sur la liste ; la didanosine (Videx®) est plus souvent à l’origine de neuropathies, la zidovudine (Retrovir®, Combivir®) peut être à l’origine d’une baisse des globules rouges et blancs -neutrophiles - surtout si le patient est traité à un stade avancé de la maladie.

Pour certains de ces médicaments (Zérit® en particulier), on pense maintenant que la dose optimale n’a pas été déterminée avec précision au moment de leur développement, effectué dans l’urgence des années critiques du sida : une dose plus faible serait vraisemblablement tout aussi efficace, en particulier chez les femmes, ou les personnes de petit poids, avec une tolérance améliorée. Mais il ne faut guère compter sur les laboratoires pour tester à posteriori des doses plus faibles de “vieux” médicaments, alors qu’ils ont tout intérêt maintenant à vendre les plus récents, beaucoup plus chers...

Dans la classe des inhibiteurs nucléosidiques, certaines molécules sont au contraire réputées pour avoir une toxicité mitochondriale plus faible : la lamivudine (Epivir®), l’abacavir (Ziagen®, Kivexa®), le ténofovir (Viread®, Truvada®).

D’une façon générale, on constate que les signes de toxicité mitochondriale se manifestent plus volontiers en cas de démarrage tardif du traitement, ce qui paraît logique s’ils se cumulent dans ce cas avec une détérioration engendrée par le virus lui-même. D’où cette interrogation nouvelle, par une sorte de retour de balancier, sur le démarrage “précoce” du traitement, maintenant que l’on dispose de médicaments moins toxiques et plus faciles à prendre.

Quand les signes de toxicité métabolique sont installés, différentes stratégies sont utilisables pour en réduire les effets ou en effacer partiellement les séquelles :

- changer un inhibiteur nucléosidique de la famille des analogues thymidiniques [5] (stavudine, zidovudine) pour l’abacavir ou le tenofovir. Il est établi depuis dejà plusieurs années que ce changement de traitement permet de regagner, de façon lente et progressive (plusieurs années) une partie de la graisse sous-cutanée au niveau des jambes ; l’étude anglaise RAVE récente a confirmé ces résultats au niveau des membres inférieurs (environ trois kilos gagnés à 48 semaines), mais a aussi pour la première fois démontré objectivement, par une technique d’imagerie en trois dimensions, une amélioration de la lipoatrophie du visage : en moyenne un cm3 de graisse était récupéré au niveau de chaque joue. Il y avait une bonne corrélation entre la restauration de tissu graisseux au niveau des jambes et des joues, sans différence notable entre les deux produits (abacavir et ténofovir).

- une étude contrôlée de bonne qualité, présentée en novembre au séminaire sur les lipodystrophies à Dublin a permis d’évaluer pour la première avec objectivité l’intérêt d’une supplémentation en uridine (un supplément diététique) pour lutter contre la lipoatrophie. Vingt patients sous traitement avec de la stavudine ou de la zidovudine depuis plus de dix-huit mois ont été randomisés [6] en un groupe recevant du NucelomaxX® [7] (un supplément diététique donné à la dose de 36 g trois fois par jour, les dix premiers jours de chaque mois) et un groupe recevant un placebo ayant un goût similaire. La composition corporelle a été mesurée par techniques DEXA [8] et IRM [9]. Les patients du groupe NucleomaxX ont eu une augmentation significative de la graisse sous-cutanée au niveau des jambes, ainsi que de la graisse totale et de la graisse intra-abdominale, au bout de trois mois. La proportion de graisse au niveau des jambes par rapport à la graisse totale est montée de 19% avant traitement à 25% après.

On note cependant que ces différences n’ont pas été perçues par les patients eux-mêmes.

Il s’agit là d’un résultat intéressant, car il démontre pour la première fois l’utilité d’un complément alimentaire qui pourrait “protéger” contre la lipoatrophie les patients qui prennent des médicaments ayant ce type d’effet délétère. Cependant, l’étude en question porte sur peu de cas, sur une courte durée, et d’autres essais portant sur des populations plus importantes seront nécessaires pour définir la dose utile plus précisément, et s’assurer de l’absence de toxicité à long terme et d’interaction médicamenteuse négative d’une supplémentation en uridine.

- les techniques de réparations de la lipoatrophie du visage sont maintenant bien connues et donnent des résultats satisfaisants. La plus utilisée consiste en l’injection d’un produit de comblement au niveau des joues (New Fill® étant le plus utilisé, BioAlcamid® également). Nous en avons parlé à plusieurs reprises dans nos colonnes (voir également le site d’Actions Traitements).

- les demandes sont importantes également pour des techniques de réparation de la graisse perdue au niveau des fesses. Cet inconvénient peut être très mal vécu sur le plan esthétique, et à l’origine d’un inconfort important au quotidien. Mais très peu de données existent actuellement sur la chirurgie et l’utilisation de produits de comblement des fesses chez les personnes atteintes par le VIH. À noter que cette chirurgie esthétique est hautement prisée au Brésil, et que les vocations chirurgicales ne doivent pas manquer pour sculpter les fesses brésiliennes...

Un chirurgien espagnol a corrigé l’atrophie des fesses de sept patientes VIH grâce à des implants de silicone ronds ou ovales selon l’importance du déficit à combler... Cette implantation est faite dans le muscle fessier lui-même, afin de minimiser le risque de migration de la silicone. La procédure est douloureuse et les suites opératoires pénibles, mais les patientes étaient satisfaites du résultat. On manque cependant de recul pour savoir quelle sera la durabilité de ces implants dans une zone soumise à des traumatismes répétés au quotidien...

Mieux vaut donc prévenir que guérir.

Dans les pays en voie de développement, ce genre de problématique n’est tout simplement pas à l’ordre du jour: le médicament le plus utilisé, le plus souvent sans autre choix (pour ceux qui ont la chance d’avoir accès à un traitement) est la Triomune, un générique en comprimé qui contient de la stavudine aux doses classiques : la tolérance de cette association ne correspond pas à ce que l’on peut attendre d’un traitement antirétroviral “moderne”, avec en particulier un risque de lipoatrophie et de neuropathies significatif.

Disposer de traitements antirétroviraux non seulement efficaces mais bien tolérés est donc actuellement un “luxe” que ne peuvent pas s’offrir les pays aux ressources limitées.

Notes

[1] Organite : Les organites ("petits organes") sont des parties organisées contenues dans le cytoplasme de chaque cellule.

[2] Lactates : sels composés d’acide lactique et d’une base.

[3] Cohorte : Ensemble des personnes ayant vécu un même événement démographique au cours d’une même période.

[4] ADN (Acide désoxyribonucléique) : C’est le constituant principal des chromosomes situés dans le noyau de chaque cellule.

[5] Analogues thymidiniques : La thymidine est une molécule précurseur d’un nucléotide constituant l’ADN. les analogues thymidiniques sont des molécules proches chimiquement de la thymidine, et bloquant la transcriptase inverse du virus.

[6] Randomisation : Le but de la randomisation dans un essai est de créer deux ou plusieurs groupes de sujets comparables pour que les différences observées entre ces groupes de participants soient attribuables uniquement aux traitements reçus.

[7] NucleomaxX® : C’est un complément alimentaire contenant un extrait de sucre de canne très riche en nucléosides (17%). Il est conçu pour stimuler le système immunitaire et l’activité mitochondriale. Il est facilement possible de se le procurer sur internet, mais ses effets bénéfiques n’ont pas été validés scientifiquement.

[8] DEXA : La méthode DEXA (Dual energy X-ray absorptiometry, ou absorption bi-photonique à rayon X) est un moyen de mesurer la densité osseuse.

[9] IRM (Imagerie par Résonance Magnétique) : Technique d’imagerie médicale récente, étant d’une sensibilité inférieure à celle des rayons X, mais beaucoup plus spécifique, permettant d’obtenir une image visuelle en coupe du corps humain et d’étudier un organe dans tous les plans de l’espace

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