Ou en est-on dans le traitement des primo-infections ?

En France, on sait maintenant qu’environ 7000 nouveaux cas d’infection à VIH sont diagnostiqués chaque année par dépistage sérologique. Beaucoup sont des infections anciennes, environ 25% sont relativement récentes (moins de six mois) ; certaines sont très récentes (quelques semaines), on peut alors parler de primo-infections, mais on n’en connaît pas le nombre exact.

La moitié environ de ces primo-infections sont symptomatiques : fièvre, petite éruption cutanée, gonflement des ganglions... Cela ne signifie pas pour autant qu’elles soient diagnostiquées, car ces symptômes ressemblent beaucoup à une infection saisonnière banale. Dans l’autre moitié des cas, la primo-infection passe totalement inaperçue, et le diagnostic précoce est impossible.

De meilleures connaissances en la matière

Les connaissances se sont affinées depuis quelques années en ce qui concerne la primo-infection, ses conséquences à plus long terme, et sa prise en charge. Pour autant, beaucoup d’inconnues demeurent.

Les primo-infections symptomatiques non-traitées évoluent plus rapidement vers le stade sida (il s’agit d’évolution spontanée, en l’absence de traitement ultérieur).

Le traitement précoce de ces primo-infections change cette tendance : il y a un bénéfice en termes d’infections opportunistes, de chute des CD4 (moins rapide), de maintien des réponses immunologiques spécifiques contre le VIH. Un traitement antirétroviral précoce et efficace est donc bénéfique à ce stade, même s’il n’est que de six mois.

Il n’y a eu cependant qu’une seule étude randomisée (contre placebo) qui a pu être effectuée pour aboutir à cette conclusion. En effet, la réalisation pratique d’une telle étude est difficile, en raisons du faible nombre de cas effectivement diagnostiqués au moment de cette phase “critique”.

Une étude de cohorte réalisée à Seattle donne des résultats qui vont dans le même sens : moins de complications ultérieures liées à l’infection VIH en cas de primo-infection symptomatique traitée.

De nouvelles données à la CROI 2006

Lors du congrès américain de 2006 (CROI [1], Denver), les résultats préliminaires d’une étude de cohorte en cours ont été présentés. L’évolution a été comparée entre trois groupes de “primo-infectés”, selon qu’ils n’avaient pas reçu de traitement (337 cas), qu’ils avaient reçu un traitement ultra précoce (dans les deux semaines après leur dernière sérologie négative), ou un traitement un peu moins précoce (dans les deux à six semaines après la dernière sérologie négative). Le traitement devait durer au moins douze semaines, et l’évolution de ces personnes a été comparée à 24, 48 et 72 semaines. Avec les précautions d’usage pour ce type d’étude (il n’y a pas de randomisation [2] dans une étude de cohorte, on ne peut donc s’assurer que les groupes étaient tout à fait comparables au départ), il semble bien qu’il y ait un bénéfice à distance de la phase thérapeutique, en termes de CD4 (dont le nombre reste plus stable chez les personnes traitées très précocement). Ce bénéfice, de même que celui qui porte sur la charge virale (moins élevée) s’amenuise quand le début du traitement est décalé. L’impact du traitement précoce est également mesurable sur l’immunité spécifique (les CD4 anti - VIH persistent davantage, et cette situation a une certaine similitude avec ce que l’on observe chez les “non progresseurs à long terme” (ce faible pourcentage de personnes infectées par le VIH dont l’immunité naturelle contrôle spontanément et de façon très durable l’infection).

Tout cela pourrait sembler encourageant et positif, mais la réalité apporte des déceptions à un stade plus tardif.

Ainsi, le traitement très précoce ne réduit pas “l’essaimage” du virus dans l’organisme, qui se traduit par la constitution de sites sanctuaires d’où il ne pourra (avec les armes thérapeutiques actuelles) être délogé : la mesure de l’ADN proviral [3]), technique utilisée dans les protocoles de recherche montre que, si cet ADN est plus faible au début de la phase de surveillance chez les personnes traitées, il n’y a plus, au bout d’un an, de différence significative avec les personnes non traitées. Cela est certainement lié à la diffusion très importante et très rapide du VIH dans les jours qui suivent la contamination : quand on a pu faire une biopsie [4]) ganglionnaire chez des personnes primo-infectées, on a pu constater la quantité considérable de virus qui a envahi les ganglions lymphatiques deux jours après le début des premiers symptômes. La charge virale est en général extrêmement élevée dans les semaines qui suivent le contact contaminant (c’est d’ailleurs une phase où les personnes contaminées sont elles-mêmes hautement contaminantes en cas de rapports non protégés).

De nouvelles interrogations

Un autre problème qui se pose à ce stade est : quand arrêter le traitement de la primo-infection ? Certaines études ont évalué le bénéfice d’interventions “immunomodulatrices” dont le but serait de maintenir le bénéfice obtenu au départ. Les solutions proposées (administration d’interleukine-2, d’interféron, de vaccins thérapeutiques, d’interruptions thérapeutiques programmées et répétées) ont donné dans l’ensemble des résultats décevants. On obtient une meilleure réponse immunitaire spécifique au départ, mais pas de différence significative sur le contrôle spontané de la charge virale à distance : seulement 7% environ des patients ont une charge virale inférieure à 1000 copies/mL six mois après l’arrêt de l’intervention thérapeutique.

L’étude PRIMSTOP a testé ce concept en programmant plusieurs interruptions thérapeutiques avant l’arrêt “définitif” du traitement. Six patients sur vingt-quatre se sont retrouvés dans les critères définis au départ pour devoir reprendre le traitement.

L’essai SPARTAK

On n’a donc pas de réponse claire, faute de bons essais randomisés, à la question : faut-il traiter la primo-infection ou pas ?

L’essai SPARTAK va comparer un traitement court (douze semaines), un traitement long (48 semaines), et un traitement continu, avec comme critère d’évaluation le délai jusqu’à l’obtention de CD4 inférieurs à 350/mm3.

Au total, une majorité des médecins se retrouvent sur l’intérêt de traiter la primo-infection si elle s’accompagne de symptômes cliniques. Tenir compte de critères uniquement biologiques (charge virale très élevée, chute importante des CD4) est plus controversé. Dans la cohorte PRIMO mise en place par l’ANRS [5]) et qui a inclus 163 patients, on se rend compte que le pourcentage de patients traités à ce stade tend à diminuer avec le temps : visiblement, faute de données très probantes, la motivation des médecins a diminué au fil des années. Tenir compte du taux de CD4

Quand les CD4 au moment du diagnostic de primo-infection sont inférieurs à 350/mm3, il apparaît que, même s’ils remontent ensuite, le délai sera plus court avant qu’ils ne descendent au seuil de 350/mm3, qui est celui autour duquel, actuellement, beaucoup envisagent de proposer une thérapeutique. La charge virale plasmatique, même si elle est variable à ce stade de l’infection, a également un certain rôle prédictif pour l’évolution future. Un ADN proviral élevé témoigne également d’un risque d’évolution plus rapide. Mais ce test n’est pas disponible en routine.

On pourrait donc se baser sur ces deux critères pronostics (des CD4 inférieurs à 600/mm3 au moment du diagnostic de la phase aiguë de la maladie, et un ADN proviral supérieur à 3,2) pour s’orienter vers un traitement précoce.

Mais dans la vie réelle, faute de pouvoir identifier précisément les personnes ayant réellement besoin d’un traitement, la décision thérapeutique reste individuelle. S’y rajoutent d’autres facteurs qui peuvent influencer la décision : on peut choisir de traiter pour diminuer la contagiosité de la personne pour ses partenaires, s’il s’agit manifestement de quelqu’un ayant des comportements à risque : ou au contraire, si l’on craint une mauvaise observance du traitement, craindre l’émergence de virus résistants qui seront ensuite transmis à d’autres... Un sujet qui reste donc ouvert au débat, et susceptible de nouvelles évolutions dans les prochaines années, au fur et à mesure que les connaissances vont évoluer et que de nouvelles thérapeutiques seront disponibles. Un sujet aussi qui reste d’une grande actualité, étant donné la recrudescence des prises de risque dans les comportements sexuels.