Ne pas négliger l’essentiel ...

Le point commun dans ces trois cas : un bon contrôle de l’infection (c’est-à-dire de la charge virale) améliore considérablement le pronostic. Le troisième symposium international sur la coinfection VIH & hépatites à Paris a fait le point sur les stratégies thérapeutiques les plus récentes.

Détecter et évaluer

Puisque la coinfection VIH/VHC est fréquente, la première règle est de ne pas passer à côté : en faisant un test de détection des anticorps contre le VHC chez toute personne infectée par le VIH ; et en gardant à l’esprit que ce test peut être négatif alors que l’infection par le VHC est bien présente, si on se trouve devant une immunodépression importante (moins de 100 CD4/mm3) ou en cas d’infection récente. La mesure de la charge virale du VHC est l’étape suivante essentielle, puisqu’elle témoigne d’une infection active.

La charge virale du VHC est souvent plus élevée en cas de co-infection par le VIH. Or l’importance de cette charge virale, en plus du génotype [1] du VHC, est un facteur essentiel de réponse au traitement (alors qu’elle ne semble pas jouer de rôle essentiel propre dans l’évolution de l’atteinte hépatique, en l’absence de traitement).

Si l’on ne voulait tirer qu’une conclusion des études récentes concernant le traitement de l’hépatite C chez les co-infectés, ce serait celle-ci : la raison pour laquelle le succès (éradication du VHC) est moins souvent au rendez-vous que chez les mono-infectés tient essentiellement à ce facteur : une charge virale plus élevée au départ. Certes la difficulté du traitement joue sans doute un rôle, chez ceux qui ont aussi une multithérapie pour leur VIH. Mais ce n’est pas le facteur essentiel. Et le taux de CD4 au départ, considéré auparavant comme un facteur limitant les chances de succès s’il est trop bas (moins de 200 CD4/mm3) ne paraît pas en fait jouer de rôle prépondérant.

Évaluer le degré de fibrose hépatique est une étape importante pour décider de l’instauration du traitement de l’hépatite C. Il n’est pas possible de se fier aux transaminases, car une fibrose significative peut exister même si les transaminases sont normales. Et la fibrose hépatique progresse plus vite en cas de co-infection.

Se pose donc la question de la biopsie hépatique. Même si elle garde tout son intérêt, elle n’est pas non plus toujours complètement fiable, elle est coûteuse et non totalement dénuée de risques. On la remplace de plus en plus par des marqueurs non invasifs : soit mesure de “l’élasticité” du tissu hépatique (élastométrie, grâce au Fibroscan®), soit résultat de calculs à effectués à partir de paramètres sanguins : le plus connu en France est le Fibrotest®, le plus simple est l’index FIB-4, qui utilise l’âge, la numération des plaquettes sanguines et les transaminases pour évaluer le degré de fibrose, et cela de façon relativement fiable, comme l’a démontré une évaluation a posteriori des patients de l’étude APRICOT (87 % de concordance avec la biopsie hépatique).

L’utilisation de marqueurs non invasifs permet de réduire considérablement le besoin de faire des biopsies hépatiques. Cela devrait inciter à une prise en charge plus généralisée et énergique de l’hépatite C chez les co-infectés. Et cela d’autant qu’on connaît de mieux en mieux les prédicteurs d’une bonne réponse au traitement (c’est-à-dire d’une éradication du VHC, conséquence d’une réponse virale prolongée - SVR [2] dans les études anglo-saxonnes).

Les taux de réponse sont assez bons (de l’ordre de 60 %) chez les personnes dont le virus est de génotype 2 ou 3, ainsi que chez ceux qui ont un génotype 1 et une charge virale peu élevée (inférieure ou égale à 800 000 copies/mL).

À l’inverse, les génotypes 1 avec une charge virale élevée ont des taux de succès faibles (18 % environ), mais le traitement vaut quand même la peine d’être tenté, car on a maintenant des informations assez tôt après le début du traitement sur les chances de succès, ainsi que la possibilité d’individualiser “à la carte” le traitement si nécessaire.

Les deux études importantes qui ont chacune donné beaucoup d’informations sur le traitement de la co-infection par l’hépatite C sont connues sous les sigles APRICOT et RIBAVIC. La dernière est française et a donné lieu à plusieurs publications annexes (voir encadré).

Depuis que les résultats de ces études sont connus, le traitement de référence associe interféron pégylé et ribavirine. Mais un certain nombre d’interrogations persistent :
 Dans l’étude APRICOT, le taux de succès global avec ce traitement a été de 40 % (génotype 1 : 29 % ; génotypes 2 et 3 : 62 %) alors que ces taux de succès ont été plus faibles dans RIBAVIC. Cela est vraisemblablement dû à un nombre plus élevé d’arrêts de traitement, ainsi que de cas de fibrose évoluée et de cirrhose, ce qui, on le sait, diminue les chances de succès.

 Si la dose recommandée de peg-interféron est connue (180 µg de PEG-IFN alfa-2-a ou 1,5 µg/kg de PEG-alfa-2-b par semaine), la dose optimale de ribavirine n’est pas connue, or elle joue sûrement un rôle important dans le succès de la thérapeutique. Dans les études citées, elle était de 800 mg/j, alors que l’on anticipe maintenant que des doses plus élevées (1 000 à 1 200 mg/j) seraient nécessaires pour traiter les génotypes 1.

 La durée optimale de traitement n’est pas encore connue avec certitude ; cependant, il est probable que 24 semaines, chez les co-infectés avec génotype 2 ou 3, ne soit pas une durée suffisante, alors que tel est le cas pour les mono-infectés. Si on transpose les données connues pour les mono-infectés, on devrait sélectionner la durée du traitement en tenant principalement compte de la rapidité de la réponse virale. La mesure de la charge virale est en effet effectuée de plus en plus tôt : quatre semaines après le début du traitement et cette RVR (réponse virale rapide) est un excellent prédicteur du succès à long terme.

Traiter...

Le traitement de l’hépatite C reste une épreuve pénible, en particulier chez les co-infectés qui ont déjà un traitement contre le VIH. Mais il est possible, par une meilleure gestion des effets indésirables, bien prévisibles, d’en éviter une partie. L’utilisation de l’EPO (érythropoïétine) en particulier, chaque fois que cela est nécessaire, peut éviter une anémie trop importante, diminuer la fatigue, et éviter de diminuer les doses de ribavirine, en préservant ainsi le maximum de chances de succès.

Au cours de ce même symposium, les questions thérapeutiques spécifiques à la co-infection VHB et VIH ont été également discutées. Le passage de l’hépatite B à la chronicité est plus fréquent en cas de VIH associé, ceci s’accompagne de charges virales plus élevées que chez le mono-infecté VHB, de transaminases moins souvent élevées (avec moins de nécrose [3] et inflammation du tissu hépatique), et cependant une progression plus rapide vers la fibrose et le cancer du foie.

Avec le développement de nouveaux médicaments actifs contre le VHB, appartenant à la classe des inhibiteurs nucléosidiques (classe utilisée dans le traitement du VIH), la situation est devenue à la fois plus facile et plus complexe. D’une part, on dispose maintenant de plus de traitements actifs, et d’autre part, le risque d’interférence entre l’activité sur les deux virus doit toujours être gardé à l’esprit. Six médicaments sont maintenant disponibles ou proches de l’être, bien que tous n’aient pas reçu leur agrément officiel : lamivudine, adéfovir, emtricitabine, entecavir, tenofovir, telbivudine.

On connaît mieux maintenant la vitesse d’apparition de résistance à ces médicaments, presque inévitable à long terme surtout si la charge virale est élevée au départ. En effet, ils sont le plus souvent donnés en monothérapie, faute d’études démontrant encore clairement la supériorité d’une bithérapie. D’où l’intérêt de suivre de près l’évolution de la charge virale (ADN) du VHB, pour pouvoir changer rapidement de molécule si une résistance apparaît. L’entecavir (Baraclude®) a très probablement un avantage sur les médicaments les plus anciens, car le risque de résistance semble moindre. Malheureusement, il ne semble pas totalement dénué d’effet sur le VIH comme on le pensait au départ. Le tenofovir a une grande puissance contre l’hépatite B, mais pas encore d’indication en tant que tel.

Il importe donc d’être très vigilant sur l’indication du traitement (pour le VHB, ainsi d’ailleurs que pour le VIH), sur le choix des molécules, leur association, les conséquences possibles sur l’autre infection lors de l’instauration d’une molécule “bi-efficace”, et tout autant lors de son arrêt éventuel si on change le traitement du VIH par exemple (risque d’exacerbation de l’hépatite B).

En résumé, les stratégies thérapeutiques s’affinent de plus en plus en matière de co-infection. Si, pour le traitement du VHC, les médicaments restent les mêmes mais sont de mieux en mieux utilisés, en matière de VHB de nouvelles molécules apparues ces dernières années ou sur le point d’arriver ont changé les données du problème. Et si, il y a dix ou même cinq ans, on était relativement impuissant face à la poursuite de la réplication virale VHC ou VHB, c’est beaucoup moins le cas aujourd’hui. Raison de plus pour prendre à bras le corps une infection associée qui risque de menacer le pronostic vital à long terme plus que l’infection à VIH elle-même.