L’affaire CONRAD ...

Mené par un organisme appelé CONRAD [1], le premier avait déjà recruté 1425 femmes au Bénin, en Inde, en Afrique du Sud et en Ouganda. Le second se déroulait dans deux villes importantes du Nigeria, sous l’égide d’un autre organisme appelé FHI [2] et avait alors inclus près de 1700 participantes.

Les deux essais étaient conçus sur le même modèle, c’est-à-dire divisés en deux bras (ou groupes). Dans le premier bras, les participantes utilisaient un gel de sulfate de cellulose appelé Ushercell® [3], à appliquer dans le vagin avant les rapports sexuels. Dans le second, le produit remis aux femmes pour le même usage était un gel de placebo semblable à Ushercell®, mais sans sulfate de cellulose. Ainsi, on pouvait mesurer l’éventuelle efficacité protectrice du sulfate de cellulose en comparant le nombre de séroconversions – malheureusement inévitables dans des essais de ce type (comme dans la vraie vie) – dans chacun des bras d’étude.

Si le nombre requis de participantes de l’essai FHI était pratiquement atteint, le recrutement de l’essai CONRAD, pourtant bien avancé, n’était pas terminé. Pourquoi cet arrêt brutal ? Que se passait-il pour qu’un travail d’une telle envergure et d’une telle importance pour la prévention du VIH - qui plus est dans des régions du monde connues pour leur forte incidence de transmission hétérosexuelle - avec tous les moyens humains, techniques et financiers mis en place pour le mener à bien, soit abandonné ?

Une analyse des données alors disponibles (on parle d’analyse “intermédiaire”) de l’essai CONRAD venait de démontrer que le nombre de séroconversions était plus élevé chez les participantes ayant reçu Ushercell® que chez celles qui avaient reçu du placebo ; indiquant que non seulement Ushercell® ne protégeait pas du VIH, mais qu’il avait peut-être facilité des séroconversions.

Dans l’essai de FHI, ni l’un ni l’autre de ces effets du sulfate de cellulose n’a été constaté (comme cela avait été le cas lors d’une analyse intermédiaire en septembre 2006), mais par prudence, les investigateurs ont décidé, à la lumière des résultats de CONRAD, d’arrêter là leur recherche.

Nombreuses communications et questions…

Les nombreuses communications scientifiques, associatives et institutionnelles en témoignent, la clôture des essais CONRAD et FHI a jeté un froid dans la communauté des personnes engagées dans la recherche de nouveaux outils de prévention du VIH, en particulier ceux dont l’initiative et la maîtrise sont exclusivement féminines comme les gels microbicides (au contraire des préservatifs qui nécessitent la coopération du partenaire masculin).

Quoi de plus normal ? Quelques mois plus tôt, la conférence internationale sur le sida de Toronto avait réveillé l’intérêt du public pour la recherche sur les microbicides, et donné beaucoup d’espoir. Les essais en question, ainsi que d’autres en cours, avaient réussi à surmonter de nombreux obstacles, comme la méfiance des femmes issues de certaines communautés pour y participer, ou encore les difficultés d’accès à des soins corrects dans certaines des régions où ils se déroulaient, pour les participantes devenant enceintes, atteintes d’infections sexuellement transmissibles ou contaminées par le VIH.

Après le choc provoqué par cette mauvaise nouvelle, il était normal que l’on exige des éclaircissements sur ce qui s’était passé, les communiqués de presse de tous bords restant assez vagues. Et la présentation de ces premiers résultats à la CROI [4], à peine quelques semaines plus tard, n’allait pas non plus clarifier grand-chose.

Que nous a dit l’investigatrice principale de l’essai CONRAD à la CROI, que nous ne savions déjà ? Que le nombre total de femmes pour lesquelles les données avaient été analysées était de 1 333. Que celui des participantes contaminées en cours d’essai était de 35. Que ces femmes étaient toutes en Afrique et qu’elles fréquentaient trois des sites de l’essai.

Le Dr Van Damme a aussi rappelé que l’analyse des données serait poursuivie afin de permettre une publication plus complète des résultats. Et puis, a-t-elle ajouté à juste titre, l’urgence était ailleurs que dans les chiffres et dans les hypothèses…

Il s’agissait d’abord de vérifier que toutes les femmes contaminées auraient bien accès aux soins rendus nécessaires par leur situation et de déclencher leur suivi à long terme comme le prévoyait le protocole de l’essai. Il fallait également poursuivre le processus d’information mis en place pour les autres participantes : les rappeler, leur expliquer ce qui s’était passé et répondre autant que possible à toutes les questions qu’elles se posaient, récupérer les produits non utilisés, tout ceci, dans un délai maximum de deux mois, et pour plus de 3 000 femmes dans les deux essais !

Malgré cette détermination des chercheurs de CONRAD et de FHI à tenir leurs engagements de transparence, nous faisions la moue. Il y avait de quoi. Trop de questions restaient sans réponse, et celles qui suivent n’en sont qu’un bref échantillon : si pour l’essai CONRAD il y avait plus de contaminations chez les femmes recevant Ushercell®, quel en était le nombre exact (et combien de femmes avaient été contaminées dans le bras placebo) ? Puisque l’analyse qui avait révélé les 35 séroconversions n’était qu’intermédiaire, combien d’autres séroconversions allait-on découvrir entre celle-ci et l’arrêt définitif de l’essai ? Quelle était l’explication de l’absence de séroconversion dans certains sites de recherche, notamment en Inde ? Pouvait-on déjà évoquer des comportements à risques différents, d’une région ou d’une population à l’autre ? Par ailleurs, était-on absolument certain qu’aucune des études qui avaient précédé ces deux essais n’avaient révélé de toxicités particulières de Ushercell® ?

Sydney : des débuts de réponses

En recherche, un délai de quelques mois pour compléter une analyse de données peut être considéré comme relevant de l’exploit, surtout pour une initiative aussi colossale que l’essai CONRAD. Néanmoins, les chercheurs de CONRAD ont réussi à donner plus de détails sur leurs travaux à la conférence de Sydney.

À l’analyse finale de l’essai pris dans son ensemble, le nombre de séroconversions était passé de 35 à 41, pour un total de 1 425 participantes dont les données étaient exploitables. 25 des 41 femmes contaminées avaient utilisé Ushercell®, et 16 du placebo. Si cette différence n’était pas “statistiquement significative”, si on pouvait encore s’imaginer que les séroconversions chez les participantes ayant reçu du produit actif étaient le pur fruit du hasard (et non d’effets toxiques), elle était tout de même assez visible pour que l’on s’inquiète et surtout que l’on conclue déjà sur l’inefficacité très probable de Ushercell®. Pouvait-on alors poursuivre l’essai encore quelque temps ? Le risque était de mettre d’autres participantes en danger et c’était de plus, sur le plan scientifique, inutile. En effet, on avait procédé à un autre type d’analyse dont les résultats montraient une différence significative entre les deux bras.

Prenons-nous pour des chercheurs pendant quelques secondes. Nous voilà avec les données de 1425 participantes, prises en compte dans leur ensemble, que nous analysons à partir de la question scientifique posée par l’essai, sans trop chercher à rentrer dans les détails. Nous procédons alors à ce que l’on appelle une analyse “en intention de traiter”. Mais pour affiner nos résultats, nous éliminons de notre analyse les données des participantes qui, à un moment et pour des raisons quelconques, ont abandonné l’usage du produit qui leur était remis : nous faisons là ce que l’on appelle une analyse per protocole, réputée plus proche des conditions idéales d’une recherche.

Les résultats de l’analyse per protocole de l’essai CONRAD sont les suivants : 34 séroconversions parmi les 1398 participantes retenues pour l’analyse ; 23 ayant utilisé Ushercell® et 11 du placebo. Cette fois, la différence est significative entre les deux bras de l’essai ! Qu’en est-il de l’essai de FHI, dont les investigateurs étaient eux aussi très attendus à Sydney ? Parmi les 1644 participantes aux données exploitables, 23 étaient devenues séropositives : 10 recevant Ushercell®, et 13 du placebo, selon l’analyse en intention de traiter.

Selon l’analyse per protocole, il y avait 9 séroconversions dans le bras Ushercell® et 10 dans le bras placebo. Ainsi, au contraire de l’essai CONRAD, on ne mettait en évidence ni d’effet positif ni d’effet négatif du sulfate de cellulose. Divergences, disiez-vous ? Oui, et il est à parier qu’elles resteront de l’ordre du mystère pendant longtemps encore. Mais c’est plutôt des convergences des résultats des essais CONRAD et FHI que se dégage clairement le message le plus important, et aussi le plus triste : le sulfate de cellulose ne protège pas du VIH !

Evidemment, les chercheurs ne peuvent en rester là. Ils doivent continuer de tenter d’expliquer ces divergences entre deux essais identiques dans leur concept. Ils auraient d’ailleurs commencé à passer en revue plusieurs études déjà réalisées sur le produit, chez l’homme comme chez l’animal. Ceux de CONRAD en sont même à avancer des hypothèses :

1) Le gel de sulfate de cellulose aurait modifié l’interaction entre le VIH et certaines cellules du vagin, ces modifications ayant entraîné une stimulation – plutôt que le blocage escompté – de la pénétration du VIH dans ces mêmes cellules.

2) L’exposition fréquente au sulfate de cellulose aurait affaibli la réponse immune au VIH au niveau du vagin et du col de l’utérus, ou provoqué une réponse inflammatoire non détectée.

3) L’exposition à Ushercell® aurait eu un effet sur la croissance des bactéries qui protègent le vagin et, de ce fait, induit une plus forte vulnérabilité au VIH. Que diront ces mêmes chercheurs des études pré-cliniques (chez le singe) ? Ont-elles été si bien menées que l’on dit, dans une “écologie” aussi difficile que celle des tissus vaginaux, différents d’une zone du vagin à une autre ?

Il y a aussi la question des comportements sexuels des femmes qui ont été contaminées, celles de l’absence de contaminations en Inde et celle de l’impact psychosocial de ces résultats sur d’autres recherches en cours. Et les conseils en prévention fournis dans les deux essais, dont se sont tant vantées les équipes de chercheurs ? N’auraient-ils pas été tout simplement meilleurs dans l’essai FHI que dans l’essai CONRAD ?

Que penser de tout cela... ?

Les résultats de l’essai CONRAD (et à fortiori de celui de FHI) nous ont attristés parce que le sulfate de cellulose donnait beaucoup d’espoir et que cet espoir tombe à l’eau. Une nouvelle bataille de perdue contre le VIH. Mais pas la guerre. Aucune des personnes engagées sur le front de la prévention ne doit baisser les bras. Au contraire, ces résultats doivent nous aider à mieux appréhender la recherche dans le domaine des microbicides. D’autres produits sont actuellement à l’étude, pour lesquels nous aurons des résultats au plus tard au deuxième semestre de l’année prochaine.

Aujourd’hui encore, des millions de femmes dans le monde ne peuvent se protéger du VIH de leur propre initiative. Leur sécurité dépend du bon vouloir des hommes et seules des méthodes de prévention contrôlées par elles, parmi lesquelles les microbicides, pourront réparer cette injustice. Tôt ou tard, elles pourront décider de se protéger du VIH et des infections sexuellement transmissibles sans l’accord de leurs partenaires. Tôt ou tard leur propre prévention passera entre leurs mains. Alors, baisser les bras ?