Des tests et des antirétroviraux

Le 24 septembre 2007, Pfizer annonçait l’obtention de l’AMM européenne de Celsentri® (maraviroc), premier né de la toute nouvelle classe des inhibiteurs d’entrée actifs par voie orale, dont d’autres membres sont en préparation, comme le vicriviroc de Schering-Plough, actuellement en essai de phase III. Ces médicaments donnent une nouvelle possibilité d’optimiser les traitements antirétroviraux : en effet, les deux essais Motivate qui ont précédé la mise sur le marché du maraviroc ont montré que les patients qui avaient combiné ce médicament avec un traitement de fond optimisé (TFO) ont eu deux fois plus souvent une charge virale indétectable, et leur remontée du taux de CD4 a été deux fois plus importante que ceux ne prenant qu’un simple TFO.

Dans ces deux essais, les patients étaient tous prétraités. Les laboratoires Pfizer étudient aussi la possibilité d’utiliser également leur molécule chez des patients naïfs de traitement, ce qui pourrait, à terme, enrichir encore plus les stratégies thérapeutiques. Néanmoins, les chances de succès de ces médicaments dépendent d’une caractéristique de la souche virale (voir décodeur page 9). Pour permettre de conjuguer le maraviroc avec un TFO, et donc optimiser le traitement, il convient de déterminer préalablement le tropisme de la souche virale. Toutefois, les choses se compliquent puisque la prise de maraviroc peut favoriser l’évolution vers le tropisme X4, d’ailleurs déjà présent chez plus de 15 % des patients au départ ; et on pense que le maraviroc peut accélérer ce changement. Par ailleurs, quelques échecs avec des souches R5 ont déjà été observés.

Quid du tropisme...

Pour déterminer le tropisme des souches virales à l’aide d’un test, on peut utiliser les deux types habituels de tests de résistance, c’est-à-dire phénotypiques [1] et génotypiques [2]. On recense en premier lieu TROFILE, un test phénotypique proposé par la société Monogram Biosciences et Pfizer. Mais l’enjeu actuel est de lui trouver une alternative, car il présente plusieurs inconvénients, signalés en novembre 2007 par le TRT-5 à l’Afssaps [3] et à la HAS [4]. TROFILE a un coût de plus de 800 $ US, et est réalisé en Californie, ce qui exclut évidemment tout remboursement par l’Assurance Maladie. De plus, le délai de réception des résultats est de quatre à cinq semaines, ce qui ne permet pas d’en disposer rapidement au moment de la décision de changement de traitement. Son efficacité n’est par ailleurs pas satisfaisante, puisqu’on enregistre un fort taux de tropismes indéterminés, excluant ainsi dans ce cas l’utilisation du maraviroc.

Une alternative est donc nécessaire. Une partie des recherches s’oriente vers d’autres tests phénotypiques de résistance : par exemple, VirAlliance et l’Unité INSERM U 552 travaillent sur le Phénoscript, que le Dr François Clavel avait déjà présenté (en 2003 au symposium “5th International Workshop on Drug Resistance and Treatment Strategies”).

Mais d’autres travaux s’orientent vers l’utilisation de tests génotypiques, et depuis plus d’un an, l’ANRS en utilise. Lorsque le test répond “X4”, on en reste là, mais lorsqu’il répond “R5”, on complète alors en envoyant l’échantillon à San Francisco pour un test TROFILE. Depuis peu est entamé un vaste programme de comparaison des tests, et les échantillons, même de résultat X4, sont systématiquement envoyés en Californie pour un test Trofile.

Dans tous les cas, on craint pourtant une non fiabilité des tests, TROFILE ou génotypique, pour les virus de sous-types non B, qui représentent une grande part des contaminations actuelles.

De son côté, l’équipe canadienne du “Centre for Excellence in HIV/AIDS” (Colombie Britannique) entreprend elle aussi, avec l’aide de Pfizer, un vaste programme de mise au point et de validation d’un test génotypique.

Réaction d’hypersensibilité

Mais optimiser les traitements en utilisant des tests ne se limite pas à la détermination du tropisme des souches virales ; on peut également les utiliser pour prévenir des réactions d’intolérance grave à certains médicaments. Il s’agit en particulier des risques d’hypersensibilité retardée à l’abacavir, un puissant inhibiteur de la transcriptase inverse, (par ailleurs relativement bien toléré en dehors de ce cas spécifique), qu’on retrouve dans pas moins de trois antirétroviraux : Ziagen®, Kivexa® et Trizivir®.

Ce risque était supposé concerner environ 7 à 8 % des patients, généralement durant les six premières semaines de traitement, et les manifestations possibles sont de la fièvre, des boutons, des vomissements, des diarrhées, des douleurs abdominales, de la fatigue, pouvant parfois même engager le pronostic vital en cas de réintroduction du médicament.

L’étude PREDICT, dont les résultats ont été présentés à la Conférence IAS de Sydney en juillet 2007, a finalement montré que les patients qui faisaient des réactions d’hypersensibilité retardée à l’abacavir confirmée par des tests cutanés (environ 3 % des patients) étaient tous porteurs du gène HLA B5701.

Les laboratoires GSK ont donc fait modifier les résumés de caractéristiques des trois médicaments concernés. Après l’accueil positif de PREDICT par les cliniciens, une seconde étude a été présentée : l’étude PEPI prospective observationnelle de GSK, a permis d’évaluer la prélavence de l’allèle [5] B 5701 dans la population VIH française suivant des critères d’origine ethnique.

Toujours pas remboursé...

Néanmoins, ici aussi, on se trouve face à des dysfonctionnements qui perturbent une nouvelle fois l’accès aux soins et donc les chances d’optimiser les traitements en utilisant de l’abacavir. Le test de dépistage de l’allèle HLA B 5701 n’est réalisé en France que dans certains laboratoires : les laboratoires publics (qui font le dépistage HLA), qu’on trouve dans les grands hôpitaux comme Necker ou Saint-Louis et dans les Etablissements Français du Sang, et certains laboratoires privés d’analyses médicales agréés par le Ministère de la Santé. La tarification, qui peut aller de 40 euros à 300 euros, va dépendre de la méthode employée, qui peut être de différentes natures, et de l’endroit où le test est réalisé. Car actuellement il n’est malheureusement pas pris en charge par l’Assurance Maladie, et plusieurs personnes se le sont vu facturer car la CPAM refusait de le rembourser. Pour remédier à cette situation, GSK a déposé à la Haute Autorité de Santé (HAS) le 19 décembre 2007 une demande d’inscription du test HLA à la NABM (Nomenclature des Actes de Biologie Médicale), procédure qui nécessitera l’avis de la HAS, et de l’Union Nationale des Caisses d’Assurance Maladie (UNCAM). On peut raisonnablement espérer un avis final de l’UNCAM pour septembre 2008.

La détermination du tropisme des souches virales peut donc éventuellement permettre d’orienter le traitement vers l’utilisation des inhibiteurs d’entrée, et les alternatives au premier test TROFILE sont grandement attendues. Parallèlement, le test de repérage de l’allèle HLA B 5701 fournit une indication quant à la bonne tolérance potentielle d’un traitement par l’abacavir, qu’on rencontre dans trois médicaments largement utilisés dans les trithérapies. Dans les deux cas, ils représentent la possibilité d’optimiser les chances de succès d’un traitement, en ouvrant l’accès à certains médicaments pouvant amener une meilleure efficacité ou une meilleure tolérance, et donc une meilleure prise en charge.