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IT N°98 - Mars 2002

L’hépatite B chronique : de nouveaux espoirs thérapeutiques

Le virus de l’hépatite B se transmet par les mêmes voies que le VIH : sexuelle, sanguine et materno-fœtale

publié le 1er mars 2002

L’arrivée de nouvelles molécules et la possibilité de traitements combinés permettent d’envisager de faire reculer, dans un avenir proche, une infection virale qui touche un grand nombre de séropositifs au VIH.

L’hépatite B, infection virale du foie extrêmement répandue dans le monde entier, touche très souvent les séropositifs au VIH dans les pays développés. La transmission du virus de l’hépatite B (VHB) se fait par les mêmes voies que le VIH : sexuelle (avec une contagiosité plus importante, des contacts non génitaux peuvent suffire), sanguine (toxicomanie) et materno-fœtale. L’infection aiguë par le virus de l’hépatite B survient entre un et trois mois après la contamination et passe le plus souvent totalement inaperçue. Si elle s’accompagne d’une symptomatologie, il s’agit pendant quelques jours de fièvre, fatigue, perte d’appétit (quelquefois douleurs articulaires, éruption cutanée) suivies d’un ictère (jaunisse) pendant deux à trois semaines. 1 % des patients symptomatiques font une hépatite aiguë "fulminante", d’évolution le plus souvent mortelle en l’absence de greffe du foie. Le mécanisme de l’atteinte hépatique liée à ce virus est indirect : le virus lui-même n’est pas toxique pour les cellules du foie, mais la réaction immunitaire déclenchée par l’organisme "reconnaît" les marqueurs du virus présents sur les cellules infectées et détruit ces cellules. Une atteinte directe des cellules par le virus est cependant possible en cas de multiplication virale très importante, telle qu’on peut en observer chez les immunodéprimés. Le problème principal de l’infection virale B est celui d’une poursuite de l’infection sur un mode chronique quand l’organisme n’a pas réussi à se débarrasser du virus. L’infection chronique par le VHB se définit par un portage de l’antigène HBs (antigène présent à la surface du virus) six mois après l’infection aiguë. Certaines personnes (un tiers des cas) sont simplement "porteurs sains" de l’antigène HBs : elles n’ont aucun symptôme clinique ni biologique d’atteinte hépatique, on ne détecte pas non plus chez elles d’ADN viral, et leur foie ne présente pas d’altération tissulaire ; mais il y a pour d’autres des épisodes de réactivation et une évolution possible vers la cirrhose et le cancer du foie. L’hépatite B chronique expose à un risque de cirrhose dans environ un tiers des cas, après une évolution de vingt à trente ans. Une fois la cirrhose constituée, le risque de survenue d’un cancer du foie est d’environ 6 % par an. Les personnes atteintes par le VIH ont très fréquemment (70 % d’entre elles) rencontré le VHB et leur organisme a plus ou moins bien "géré" cette rencontre, d’autant moins bien que leur immunité était déjà défaillante. 5 % à 15 % d’entre elles gardent en effet ce marqueur d’infection VHB, l’antigène HBs, qui témoigne d’une infection chronique. Elles ont aussi en général un ADN du virus B présent dans le sang (l’équivalent d’une charge virale positive en ce qui concerne l’infection VIH). Par ailleurs, en ce qui concerne les personnes co-infectées par le VIH, en fonction de leur déficit immunitaire, la réactivation de la maladie est plus fréquente, et quelquefois sévère, même quand celle-ci a été considérée comme guérie avec la présence d’anticorps témoignant que l’organisme a pris le dessus initialement sur l’infection à VHB. Le VIH entraîne un passage plus fréquent à la chronicité de l’hépatite B. La charge virale du VHB est plus importante en cas de co-infection. Le risque de cirrhose du foie est également probablement plus important et celle-ci est de constitution plus rapide. De plus, les marqueurs sérologiques de l’hépatite B peuvent être modifiés en cas de co-infection, ce qui en rend l’interprétation plus difficile. Enfin, la réponse au traitement (particulièrement l’interféron) est moins fréquente. L’hépatite B, en revanche, ne semble pas avoir d’influence sur l’évolution de l’infection à VIH, à ceci près que l’atteinte du foie rendrait celui-ci plus sensible à une éventuelle toxicité des antirétroviraux. On assiste depuis une dizaine d’années à une augmentation importante de la mortalité des personnes atteintes par le VIH, en raison d’une cause hépatique (hépatite C ou B), puisque les causes de mortalité liée aux infections opportunistes ont fortement diminué depuis l’apparition des traitements antirétroviraux actifs. L’existence de la vaccination contre l’hépatite B a heureusement modifié ce tableau pour la "jeune génération" : la plupart des jeunes adultes ont maintenant été vaccinés contre l’hépatite B et sont donc à l’abri de cette maladie. En cas de découverte d’une infection à VIH à un stade peu évolué, il est important de bénéficier rapidement de cette vaccination si cela n’a pas été le cas avant que la chute des fonctions immunitaires ne la rende peu efficace.

Le bilan de l’hépatite B comprend plusieurs étapes : - la sérologie, dont l’interprétation est un peu complexe, car elle identifie trois sortes de marqueurs (HBs, Hbe, HBc) ainsi que l’existence d’une réplication virale par l’ADN viral ;

- les transaminases, enzymes témoignant de la fonction hépatique, souvent très fluctuantes et ne reflétant pas fidèlement l’atteinte du foie ;

- la biopsie hépatique (analyse d’un fragment de tissu), de plus en plus souvent pratiquée.

Le traitement de l’hépatite B est en train de devenir aussi compliqué que la maladie elle-même. Le but du traitement est l’arrêt de la multiplication virale (disparition de l’ADN viral dans le sang), la séroconversion avec apparition de l’anticorps Hbe et la diminution des lésions d’activité à la biopsie du foie. Le traitement "historique" était l’interféron alpha (tout comme pour l’hépatite C). Le bénéfice en restait modeste, avec environ 25 % de guérison biologique et une amélioration des lésions tissulaires. Puis, vint la lamivudine, utilisée comme antirétroviral, contre le VIH, sous le nom d’Épivir® (également contenu dans Combivir® et Trizivir®). La dose efficace dans l’hépatite B est plus faible que pour le VIH et le laboratoire a commercialisé ce produit sous un autre nom pour l’hépatite B (Zeffix®). L’efficacité est similaire à celle de l’interféron, avec malheureusement l’apparition rapide de résistance par mutation de l’ADN viral (une histoire qui évoque celle des résistances du VIH, apparaissant rapidement quand on ne disposait que de monothérapies…). Toutefois, malgré cette résistance du VHB à la lamivudine, la prise de ce médicament permet de maintenir une virémie (charge virale) VHB inférieure à ce qu’elle était au départ et un bénéfice tissulaire, en particulier sur la fibrose du tissu hépatique (qui est un précurseur de la cirrhose). À l’arrêt du produit, la multiplication du VHB risque de reprendre avec une souche sauvage prépondérante et un risque de réactivation de l’hépatite. L’adéfovir est un nouveau médicament de l’hépatite B, en cours d’étude, dont les résultats sont prometteurs en monothérapie. C’est chimiquement un proche parent du ténofovir qui vient d’être approuvé en Europe comme antirétroviral contre le VIH, sous le nom de Viread® (et qui a également une action contre le VHB, encore mal explorée). L’adéfovir à 10 mg en prise unique par jour permet d’obtenir une diminution importante et rapide de la virémie VHB, et une diminution des transaminases (après une hausse transitoire et modérée). Au bout d’un an de traitement, on ne note pas l’apparition de résistance du virus au médicament, comme avec la lamivudine. La biopsie hépatique montre une amélioration du score d’activité, reflétant une baisse de l’inflammation tissulaire, sans effet sur la fibrose, mais on peut penser que la durée du traitement n’a pas encore été assez longue pour cela. L’adéfovir à plus haute dose avait été utilisé dans le traitement du VIH puis arrêté en raison de sa toxicité sur le rein. À 10 mg/jour, il paraît bien toléré. L’adéfovir semble également très intéressant chez les co-infectés VIH/VHB, avec une activité nette sur le VHB et peut-être une petite activité additionnelle sur le VIH, quand il est ajouté à un traitement antirétroviral. Le traitement de l’hépatite B chronique est donc en pleine évolution, avec l’arrivée de nouvelles molécules (parmi lesquelles l’entecavir de BMS) et, à terme, la possibilité de traitements combinés. La place de la biopsie hépatique apparaît de plus en plus essentielle pour évaluer la nécessité d’un traitement, et, dans le cas d’une co-infection VIH/VHB, une réflexion s’impose au cas par cas pour réfléchir aux priorités thérapeutiques concernant les deux infections ainsi qu’au choix des molécules utilisées, certaines ayant une action sur les deux virus à la fois.