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Perspectives thérapeutiques

Quoi de neuf dans le pipeline... ?

IT 181 - FEVRIER 2009

publié le 1er février 2009 • par Alain VOLNY-ANNE

En août dernier, à la conférence internationale sur le sida de Mexico, a été distribué le “2008 Pipeline Report” (ou “Rapport sur le Pipeline 2008”) annuel de l’association américaine TAG (Treatment Action Group) qui venait d’être publié. Ce rapport a pour intérêt majeur de dresser un état des lieux très complet des “technologies médicales” (médicaments, tests de diagnostics etc.) dont pourraient bénéficier, dans les prochaines années, les personnes séropositives – donc, des produits devant se déverser à court ou moyen terme du pipeline de la recherche.

Le Pipeline Report de 2008 aborde les immunothérapies et les technologies de prévention, les vaccins, les tests de diagnostic et les traitements de la tuberculose, les traitements des hépatites B et C, et la thérapeutique anti-VIH. Du chapitre consacré aux antirétroviraux, que devons-nous retenir ? En premier lieu, que les nouveaux antirétroviraux ne se sont pas bousculés à la sortie du pipeline en 2008 et que ceux qui s’y écoulent lentement en ce moment n’auront probablement pas d’autorisation de mise sur le marché avant 2010. TAG rappelle aussi que depuis octobre 2007, le raltégravir (Isentress®) est devenu l’étoile au firmament de la thérapeutique anti-VIH, dont l’impact pourrait être déterminant pour la prise en charge des personnes séropositives, comme nous le verrons plus loin. Déjà avant son autorisation de mise sur le marché, certains médecins nord américains surnommaient le raltégravir “molécule miracle”. Pourquoi ? Parce que pour la première fois depuis bien des années, une molécule permettait à des personnes dont le virus était devenu résistant à de nombreux autres médicaments de retrouver une charge virale indétectable. Aujourd’hui certains observateurs préviennent que ce nouvel “âge d’or” de la suppression virale serait en train de s’éroder : des patients commencent à perdre le contrôle de leur charge virale par des régimes thérapeutiques contenant du raltégravir, en raison de l’apparition de nouvelles résistances. Il est donc déjà urgent que le pipeline de la recherche antirétrovirale accélère son débit, certains patients, autrefois en impasse thérapeutique ayant, sitôt le raltégravir apparu dans leurs pharmacies, jeté à la poubelle leur inconfortable – néanmoins bien utile - Fuzeon® ; que Roche (fabricant de Fuzeon®) a annoncé que ses recherches se focaliseraient désormais sur l’hépatite C ; et que cette décision aura pour conséquence un appauvrissement du pipeline (TAG ose même évoquer une augmentation du nombre d’avis de décès).

Le test de tropisme freine le maraviroc

Du développement des antirétroviraux en 2008, il faut également retenir que le maraviroc (Celsentri®) du laboratoire Pfizer ne s’est pas aussi bien porté que le raltégravir en nombre de prescriptions - donc de ventes - et que la Communauté doit rester vigilante par rapport à cette situation, dans un contexte où, crise financière mondiale “oblige”, Pfizer licencie son personnel à tout va. Le maraviroc se heurte à un obstacle formidable : la réticence des médecins prescripteurs. D’où vient-elle ? Longue et coûteuse est la vérification préalable et indispensable, grâce au test de tropisme [1], de la sensibilité du virus au médicament. De plus, cette sensibilité est de moins de 50 % chez les personnes infectées depuis longtemps ou ayant un faible nombre de CD4. Autre élément non négligeable : le test de tropisme, bien que nettement amélioré, ne permet pas de repérer assez précisément lesquels des patients sont infectés par un virus comportant cette sensibilité. Ainsi certains médecins craignent-ils une perte rapide du contrôle de la virémie à cause de mutations de résistances au maraviroc et l’inefficacité conséquente de l’ensemble du régime thérapeutique prescrit. Le mode d’action spécifique du maraviroc, agissant sur la cellule visée par le virus et non plus “traditionnellement” en s’en prenant au virus lui-même, inquiète. Et puis il y a eu ce cas de problème hépatique sévère chez un patient qui prenait le médicament, avec en toile de fond les traces laissées par le scandale du Vioxx® [2]. Compréhensibles sont donc les réticences de certains cliniciens, même si de nombreux patients bénéficient du maraviroc (ce que nous ne devons pas non plus oublier). Concernant les antagonistes du récepteur CCR5(1) (famille du maraviroc), TAG nous invite à garder à l’esprit une découverte qui a beaucoup intrigué. Il a été observé que chez des patients sous anti-CCR5 et n’obtenant pas la réduction attendue de leur charge virale (n’ayant donc pas, a priori, un virus sensible à ces produits), le nombre de CD4 pouvait néanmoins augmenter. Ainsi, les anti-CCR5 agiraient en modulateurs du système immunitaire, indépendamment de toute activité directe contre la charge virale (en rappel, leur mode d’action se résume à s’attacher aux protéines CCR5 de la surface des cellules de l’immunité, dont les CD4). Peut-être aussi que l’activité escomptée de ces molécules contre la charge virale, depuis “l’angle d’attaque” CCR5 suffit-il, même si ce tropisme n’est pas dominant chez un patient, à prévenir la perte des CD4 ? Si ces hypothèses se vérifiaient, l’utilité du test de tropisme serait remise en question : les anti CCR5 sont conçus pour réprimer cette forme spécifiquement toxique du VIH pour l’immunité, celle-là même qui peut être, ou ne pas être, repérable dans la charge virale.

Un non nucléosidique prometteur

Dans l’arsenal thérapeutique contre le VIH, nous avons aussi à notre disposition, depuis 2008, l’étravirine (Intelence®) des laboratoires Tibotec. Cette molécule a pour intérêt une efficacité contre des souches de VIH résistantes aux autres INNTI [3] et, par conséquent, d’être recommandée pour les personnes ayant déjà pris et “épuisé” beaucoup de traitements. On relève au passage que le développement de l’étravirine a été inhabituel, car dans les études cliniques, elle a presque toujours été associée au darunavir (Prezista®), la relativement récente antiprotéase des mêmes laboratoires Tibotec. D’ailleurs, si pour des patients en difficulté, la possibilité d’accéder simultanément à deux nouveaux choix thérapeutiques a constitué un réel pas en avant dans la recherche clinique sur le VIH, le revers de cette originalité est qu’il existe peu de données sur l’étravirine, en dehors de son association au darunavir. Or on commence à identifier beaucoup d’interactions compliquées à gérer entre l’étravirine et d’autres médicaments. Il n’empêche ! L’étravirine, associée au darunavir, au ténofovir (Viread®, Truvada®) ou au raltégravir, donne d’excellents résultats. Et si des médecins ont un peu hésité à la prescrire, leur intérêt pour elle est indirectement revigoré par la vague d’enthousiasme sur laquelle surfe le raltégravir, de plus en plus de patients ayant besoin de régimes thérapeutiques entièrement nouveaux, entendons bien par là, “ne contenant que de nouveaux composés pharmaceutiques”.

L’anti-intégrase a le vent en poupe

Il est très clair qu’en 2009 le succès du raltégravir et les déceptions liées au maraviroc vont renforcer l’intérêt général pour les inhibiteurs d’intégrase. L’elvitégravir des laboratoires Gilead se prendra une fois par jour, à condition d’être potentialisé par Norvir®. A première vue, la nécessité du booster représente un inconvénient significatif. Mais les laboratoires pharmaceutiques engagés dans la recherche sur le sida mènent une réflexion relativement nouvelle sur le développement de leurs produits : désormais, par “traitement”, on entend bel et bien un “régime”, une “composition” thérapeutique, et non plus trois ou quatre médicaments pris séparément les uns des autres. En raison des interactions bénéfiques entre l’elvitégravir de Gilead et l’atazanavir (Reyataz®) de BMS, Gilead pourrait être bien positionné dans la course aux “plusieurs produits en un seul, sans INTI [4]”. N’oublions pas qu’Atripla® est le fruit d’une étroite collaboration entre ces deux firmes et qu’il constitue un précédent dont certains n’hésiteront pas à s’inspirer pour le développement de “régimes complets en une pilule” ayant comme agent commun le ritonavir en booster. Gilead, BMS et Sequoia Pharmaceuticals travailleraient d’arrache-pied à la production de boosters concurrentiels au ritonavir. Ouf ! Il était temps. Cette impasse causée par la non disponibilité du ritonavir présent, comme d’autres molécules provenant d’autres firmes, dans le même comprimé, aura sans doute pour conséquence un retard des pays riches dans le domaine des co-formulations de médicaments, par rapport aux pays pauvres. L’industrie indienne des médicaments génériques opère dans un contexte de protection commerciale des processus de développement des produits, mais pas des produits eux-mêmes. Elle s’est donc spécialisée dans la création de nouveaux processus permettant d’obtenir ces produits, et par conséquent dans l’approvisionnement des programmes d’accès aux traitements dans des pays d’Afrique, à un coût de moins de 200 dollars par personne et par an. Certes les lois indiennes changent, et il est possible que les “génériqueurs” ne puissent plus fabriquer certains médicaments comme l’atazanavir et le raltégravir sans autorisation de leurs fabricants d’origine. Cependant il existe des solutions, dépendant évidemment et peut-être malheureusement du bon vouloir des compagnies pharmaceutiques des pays occidentaux. Un exemple est celui de Gilead qui a autorisé les firmes indiennes à produire et à vendre le ténofovir en Afrique sans trop de restriction. Aussi les firmes indiennes parient-elles déjà sur de nouvelles combinaisons “all in one” qui ne seront probablement jamais disponibles dans les pays riches, comme atazanavir / tenofovir / lamivudine ou raltégravir / atazanavir, les deux accompagnées de ritonavir, et l’ensemble de ces composés en version générique.

Mais que se passe-t-il d’autre dans le Pipeline ? Quelles perspectives pour les deux prochaines années ?

À ce jour, personne ne peut prédire avec certitude lesquels des antirétroviraux faisant actuellement l’objet de recherches franchira la ligne d’arrivée de 2010. Si Gilead a les moyens de pousser l’elvitégravir, son inhibiteur d’intégrase, il n’a pas à sa disposition le ritonavir dont il a besoin, résistant à la chaleur et dosé à 25 mg (dose reconnue suffisante pour booster l’elvitégravir, soit le quart de la dose de Norvir®, l’incontournable ritonavir d’Abbott). Après avoir souffert de nombreux contretemps et faux-pas, l’anti CCR5 de Schering-Plough, le vicriviroc, pourrait continuer à progresser. Mais la faible performance commerciale du maraviroc de Pfizer dans sa première année de commercialisation n’est pas très encourageante pour ceux qui dans la firme aimeraient mettre en place des études d’efficacité de plus grande ampleur. La rilpivirine de Tibotec pourrait vite devenir une option thérapeutique très importante pour les pays en développement grâce à son dosage compact à 25 mg, facilitant a priori et à moindre coût son inclusion dans une co-formulation. Mais elle a jusqu’ici montré qu’elle réduisait la charge virale moins rapidement que l’efavirenz (même si aux 48ème et 96ème semaines de traitement, elle est équivalente à l’efavirenz, avec moins d’effets indésirables). Il est aussi fort possible que cette “supériorité” d’action du raltégravir ait rendu la communauté médicale bien plus exigeante en matière de critères d’efficacité d’un médicament antirétroviral, et que, par conséquent, la rilpivirine soit perçue comme “faible” par rapport à ces critères. Fabriqué par les laboratoires Panacos, le bevirimat, un nouvel inhibiteur de maturation du VIH, a déjà un peu déçu, avec ses problèmes de formulation, des résultats d’études peu convaincants et des erreurs de parcours typiques des petites compagnies qui veulent agir en solo. Une petite firme comme Panacos a inévitablement besoin d’un partenaire plus solide pour mener et co-financer des essais, des études d’efficacité. Or à ce jour, aucune des grandes firmes n’a accordé beaucoup d’intérêt au bevirimat. Mauvais signe… Tanox, autre petite compagnie pharmaceutique, inventrice du TNX-355*, un anticorps monoclonal [5] capable d’empêcher le VIH de s’attacher au récepteur CD4 de la cellule-cible, et au parcours un peu chaotique, a été rachetée par Genentech qui semble encore réfléchir au développement du produit. Inquiétudes… Un des inconvénients majeurs du TNX-355 est qu’il devra être administré en perfusion, même si a priori une seule dose permettrait à un patient de “tenir” un mois. L’utilisation du TNX-355 est également envisageable pour la prévention d’urgence (après exposition accidentelle au VIH). Ainsi, à la lecture du Pipeline Report 2008, nous nous rendons bien compte qu’en 2010 nous n’aurions dans les pharmacies que deux nouveaux produits – rilpivirine, elvitégravir - pour combattre le VIH. Très préoccupant… Du côté des molécules entrant dans l’arène des études précoces, il n’y a guère plus d’espoir. Assurément, Merck poursuit ses recherches sur son inhibiteur de protéase en une dose quotidienne et Glaxo-Smith-Kline fait avancer, parallèlement, trois inhibiteurs d’intégrase en pariant sur le meilleur dans la course. Toujours à l’autre bout du pipeline, les anti-CCR5 semblent se bousculer, même si la firme Incyte a tout simplement annulé son programme de développement dans ce domaine. Une autre petite firme, Tobira, veut évaluer deux candidats potentiels. Le géant Pfizer planifie une “suite” au maraviroc. Quelques anticorps monoclonaux bloquants de CCR5 pointent leur nez chez Progenics and Human Genome Sciences, sans provoquer un quelconque enthousiasme. La firme Genzyme, de son côté, a suspendu le développement de son inhibiteur de CXCR4 qui serait pourtant un compagnon intéressant pour ses cousins les anti CCR5. Des versions nouvelles et améliorées des classes bien établies d’antirétroviraux comme les inhibiteurs de protéase et les INNTI méritent notre attention. Les firmes Pfizer et Boehringer Ingelheim ont chacune un INNTI en développement précoce, de même que d’autres petites compagnies comme Ardea. On annonce des antiprotéases intéressantes chez Merck et Sequoia. Enfin si l’essaim des INTI produits par des petites sociétés ne laisse pas entrevoir une efficacité très convaincante, on y trouve peut-être une exception : l’apricitabine des laboratoires Avexa qui, actuellement, dans une étude de tolérance et d’efficacité, est mise en concurrence directe avec la lamivudine (Epivir®). Car malgré l’enthousiasme général pour les traitements sans INTI, une molécule efficace contre les virus qui résistent à cette classe thérapeutique aurait toute sa place au cœur d’une combinaison à dose fixe provenant de Merck ou de Gilead. Finalement, cette deuxième partie du chapitre du TAG Report consacré aux médicaments anti-VIH, avec tous ces noms de compagnies lancées dans la recherche et de molécules aux fonctionnements plus ou moins compréhensibles fait un peu l’effet d’un fouillis. Ce fouillis reflète probablement la réalité actuelle du pipeline. À l’évidence, si le bilan des deux dernières années est plutôt positif, les perspectives pour les deux prochaines ne sont guère joyeuses. Espérons nous tromper.

Article adapté du 2008 Pipeline Report, chapitre “The Antiretroviral Drug Pipeline”, rédigé par Bob Huff

Lire également l’encadré lié à cet article intitulé : "Pendant ce temps, du côté des microbicides…"

* Au moment de mettre sous presse, nous apprenons que les droits sur le TNX-355 ont été achetés par Taimed Biologics qui a débuté un essai de tolérance (Phase IIb) du produit, associé à d’autres antirétroviraux.

Notes

[1] Le tropisme est l’affinité d’une substance, d’un médicament ou d’un micro-organisme (par exemple un virus) pour un tissu quelconque de l’organisme. Le VIH doit s’accrocher à la membrane d’une cellule avant d’y pénétrer. La cellule CD4 porte dans sa membrane un récepteur qui facilite cette accroche : récepteur CCR5 ou récepteur CXCR4. Si un VIH a à sa surface un récepteur qui correspond aux récepteurs CCR5 ou CXCR4 de la cellule CD4, on dit qu’il est à “tropisme R5” ou “à tropisme X4”. Les médicaments anti-CCR5 comme le maraviroc interfèrent dans ce processus d’attache spécifique entre le VIH à tropisme R5 et le récepteur CCR5 de la cellule. Ils ne fonctionnent évidemment pas contre les co-récepteurs CXCR4 des cellules. Ainsi, le maraviroc n’a aucun intérêt pour une personne dont les cellules CD4 ont le CXCR4 comme récepteur. Le test de tropisme permet d’identifier lesquels des patients ont un VIH à tropisme CCR5, avant de leur proposer le maraviroc dans leur traitement.

[2] Une étude de l’Agence américaine du médicament ayant révélé que l’anti-inflammatoire Vioxx®, fabriqué par Merck, était responsable de dizaines de milliers de maladies cardiovasculaires, le produit a été retiré du marché. L’affaire est devenue “scandale” quand Merck a refusé de reconnaître sa responsabilité, en particulier aux yeux des familles des victimes qui réclamaient des indemnisations.

[3] Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse.

[4] Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse.

[5] Protéine du sérum sanguin sécrétée par les lymphocytes B (globules blancs intervenant dans l’immunité) en réaction à l’introduction d’une substance étrangère (antigène) dans l’organisme.