Changement de paradigme ?

L’inflammation est une riposte naturelle des tissus vivants - dans lesquels le sang circule - de l’organisme à une agression, basée sur des phénomènes immunitaires. Ces derniers peuvent avoir pour facteurs déclenchants les agressions physiques (froid, chaud, traumatismes, radiations…) et les infections. Mais, sur une longue durée, les différents types de réactions inflammatoires peuvent avoir un effet nocif sur l’organisme.

Le Dr El Sadr a rappelé combien en 1996, à la conférence mondiale sur le sida de Vancouver, tout le monde s’enthousiasmait pour les multithérapies anti-VIH, qui avaient prouvé qu’elles réduisaient considérablement la probabilité de maladies liées au sida et de décès. Or, à peine quelques années plus tard, les cas de maladies non liées au sida pouvant entraîner la mort étaient en augmentation chez des patients séropositifs prenant ces traitements. Rien qu’en France, en 2005, seuls 35 % des 937 décès parmi les personnes séropositives sous traitement résultaient de maladies figurant dans la définition du sida. Parmi les maladies n’étant pas en rapport avec le sida, néanmoins en augmentation, on relevait celles du foie (dont les hépatites B et C), du système cardiovasculaire, des reins, et aussi les cancers. Les publications scientifiques de la deuxième moitié des années 2000 convergeaient vers la même constatation : les traitements antirétroviraux pouvaient eux-mêmes avoir une responsabilité dans certains de ces problèmes, ce qui était inimaginable en 1996.

Il fallait donc à tout prix optimiser l’usage de ces thérapies en préservant leurs bénéfices et en réduisant leurs risques potentiels.

Les surprises de la recherche

Tel était le fondement de l’essai SMART dont les résultats continuent de faire couler beaucoup d’encre. SMART consistait à comparer deux stratégies thérapeutiques visant des personnes ayant plus de 350 CD4/mm3 :

1) traitement continu pour maintenir la charge virale au niveau le plus bas possible

2) “traitement épisodique” ou “épargne du traitement” - attendre un nombre de CD4 inférieur à 250 pour débuter le traitement, puis interrompre celui-ci une fois les CD4 remontés au dessus de 350 et ainsi de suite.

L’essai a recruté 5472 patients dans 33 pays – 2752 dans le bras du traitement continu, et 2720 dans le bras du traitement épisodique. Les “critères cliniques” - les événements permettant de mesurer l’efficacité des deux approches - étaient l’apparition de maladies opportunistes ou les décès chez ces patients. En janvier 2006, SMART a été interrompu. Le poursuivre aurait été non éthique. Car selon l’analyse des premières données, après quatorze mois de suivi, dans le bras “épargne”, les taux d’événements cliniques graves correspondant à la définition du sida et des décès, étaient significativement plus élevés (1,3 pour 100 patients/année [1]) que dans le bras du traitement continu (0,4). Mais bien plus surprenants, car bien plus élevés encore, étaient les taux d’événements cliniques graves non liés au sida : 3,2 dans le bras “épargne” et 2,0 dans le bras du traitement continu. Ainsi, pour un patient tenté d’interrompre son traitement de temps à autre, trois fois plus de risques de présenter un de ces événements, alors que, jusque-là, c’était aux traitements que l’on attribuait ces mêmes événements !

Liens entre maladies liées ou non liées au sida

Quel était le facteur commun aux deux types d’événements cliniques graves liés ou non au sida ? Les chercheurs se sont intéressés à l’inflammation et à la coagulation dont les modifications peuvent être associées à une augmentation de la mortalité de causes multiples. Ils en ont donc examiné les marqueurs – IL-6, Protéine C réactive (CRP), amyloïdes A et P sériques, D-dimères, Fragment 1 + 2 de la phrothrombine - et constaté que plus ceux-ci avaient été élevés chez les patients en début d’étude, plus forte était leur association à la mortalité, dans les deux bras de SMART, et ceci, pour tous les événements cliniques, liés ou non au sida.

Ces résultats sont aujourd’hui de moins en moins étonnants. Une étude menée au sein d’un réseau hospitalier aux États-Unis, de janvier 1997 à décembre 2006, sur 70 357 personnes (parmi lesquelles 457 étaient séropositives) a récemment conclu qu’il y avait bien une association entre la CRP et les infarctus du myocarde. Publiées en 2006, d’autres données issues d’un sous-groupe d’environ 500 personnes de la cohorte MACS [2] avaient déjà montré que des niveaux élevés de CRP étaient associés à une évolution plus rapide de l’infection à VIH vers le sida.

Latence virale : un principe dépassé ?

Selon Waafa El Sadr, aujourd’hui, il est vraiment difficile de mettre en doute la persistance d’un processus inflammatoire dû au VIH chez les personnes séropositives, et l’impact de ce processus sur l’organisme en général. À partir de toutes les données qu’elle venait de présenter, elle est même allée jusqu’à proposer une véritable petite révolution, un “changement de paradigme” en ce qui concerne l’histoire naturelle de l’infection à VIH.

Comment celle-ci était-elle décrite jusqu’ici ? Un pic de charge virale dès les premiers temps de l’infection, suivie d’une réduction progressive spontanée grâce à un certain contrôle du virus par le système immunitaire. Ensuite, une longue période dite “de latence”, avec une réplication du VIH faible ou modérée, et une baisse progressive des CD4.

C’est cette idée de période de latence que le Dr El Sadr a proposé de balayer une fois pour toutes, en s’appuyant sur les conclusions de plusieurs recherches. En 2006, une publication montrait qu’il n’était pas si exceptionnel de voir des patients se présenter dans les centres de soins avec une maladie opportuniste (candidose, toxoplasmose…) malgré un nombre élevé de CD4. Par la suite, l’analyse de deux cohortes (CASCADE [3] et DAD [4]) concluait que la plupart des décès liés à des événements cliniques “non classant sida” se produisaient dans des contextes de CD4 élevés. Enfin dans la cohorte de plus de 5 000 personnes suivies par le centre de soins Johns Hopkins à Baltimore, le même phénomène est constaté : les décès non liés au sida sont plus fréquents que ceux qui sont liés au sida, et concernent des personnes ayant des taux élevés de CD4. Ainsi, malgré la puissance des traitements antirétroviraux, la morbidité est un phénomène continu chez les personnes séropositives.

Cette constatation a d’ailleurs pour effet d’ajouter une question à celles que se posent déjà les chercheurs, quant à une initiation de la thérapie antirétrovirale plus précoce que le seuil de 350 CD4 actuellement recommandé, pour obtenir un effet à long terme sur charge virale et CD4. Et si l’initiation plus précoce des traitements avait aussi un impact sur les marqueurs inflammatoires* ?

De SMART à START

En fait, les informations sur cet impact potentiel sont rares. Néanmoins, elles incitent à approfondir la question. Des données préliminaires d’un sous-groupe de l’étude ACTG [5] 5056 suggèrent qu’un traitement antirétroviral prolongé serait associé à une réduction des niveaux de CRP. Dans SMART, l’IL-6 et les D-dimères ont augmenté de manière significative dans le groupe de patients recevant un traitement de manière épisodique.

Au moins y-a-t-il une prise de conscience de la nécessité d’aller plus loin dans l’étude des biomarqueurs d’inflammation au cours du traitement antirétroviral. START est une étude qui vient de débuter. Elle comparera les effets du traitement initié à un stade précoce (> 500 CD4) à ceux du traitement initié au seuil toujours recommandé de 350 CD4. Les “outils de mesure” de l’efficacité de ces deux stratégies seront les événements cliniques graves ou les décès liés ou non au sida, et les marqueurs d’inflammation seront attentivement observés.

Une autre option thérapeutique possible à ne pas négliger par rapport à l’inflammation due au VIH est celle des statines, médicaments connus pour leur activité anti-cholestérol et diminuant la CRP. L’étude JUPITER [6], menée sur 17 000 personnes (non infectées par le VIH et ayant des taux de LDL cholestérol et de CRP, respectivement inférieurs à 130 et supérieurs à 2) et randomisée en deux bras – l’un dans lequel la rosuvastatine était prescrite aux patients, l’autre dans lequel elle était remplacée par un placebo – a montré une réduction de près de 50 % des infarctus du myocarde, des accidents cérébraux, des procédures de revascularisation artérielle, des hospitalisations dues à l’angine de poitrine et des décès.

Une étude pilote des ACTG s’est intéressée aux effets de l’artovastatine sur les biomarqueurs connus dans l’infection à VIH. Tous les patients recevaient un traitement anti-VIH comprenant une antiprotéase potentialisée par Norvir® et étaient randomisés en deux groupes, les uns recevant de l’artovastatine, les autres recevant un placebo du même produit. Mais les résultats de cette étude n’ont pu être concluants. En effet, il est difficile de conclure si la réduction des D-dimères – les troubles de la coagulation étaient observées de près – est due à la statine prescrite ou aux antirétroviraux eux-mêmes.

Waafa El Sadr a l’espoir que d’autres études porteront sur l’inflammation dans le cadre de l’infection à VIH, et ceci le plus rapidement possible. Elle compte aussi fortement sur une adaptation par le milieu de la recherche et par les cliniciens au changement de paradigme qu’elle propose, en ce qui concerne la pathogénèse de l’infection à VIH. Au Cap, elle aura eu le mérite de rendre vraiment public un débat qui jusque-là n’avait qu’un caractère implicite.

Lire également le "décodeur" intitulé : "Les marqueurs de l’inflammation"