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IT N°60 - Septembre 1998

Viagra® : des nouvelles données confirment l’interaction avec les antiprotéases

Viagra, Le petit losange bleu interagit avec certains médicaments et excitants, prudence !

publié le 1er novembre 2002 • par F. R.

Dans notre numéro de septembre 1998 nous en avions déjà parlé. Entre-temps, des études d’interactions avec le ritonavir (Norvir®) et le saquinavir (Fortovase®) entreprises par Pfizer, le fabricant de Viagra®, ont confirmé ces craintes. En effet le Viagra®, les antiprotéases, les inhibiteurs non-nucléosides de la transcriptase inverse (Sustiva®, Rescriptor® et Viramune®) ainsi que de nombreux antibiotiques et antifongiques sont métabolisés par le même système cellulaire dans le foie.

Pourquoi les interactions médicamenteuses avec Viagra® peuvent-elles être dangereuses ?

Viagra® est métabolisé dans le foie par le système enzymatique nommé cytochrome P45O (isoforme 3A4 pour les puristes) des hépatocytes [1]. Si une molécule inhibitrice de ce cytochrome hépatique est présente dans le corps humain aux côtés de Viagra®, la dégradation de ce dernier se ralentit et sa concentration plasmatique peut s’accroître en conséquence.

L’index thérapeutique (zone entre les concentrations minimale et maximale retenues pour obtenir l’effet thérapeutique voulu tout en limitant les effets secondaires) peut alors être largement dépassé. Avant que les prouesses de Viagra® dans le domaine sexuel ne soient connues, cette molécule était étudiée comme traitement contre l’hypertension artérielle. Il s’est avéré que ça ne marchait pas très bien, mais tout de même, le Viagra® causait une légère hypotension (baisse de la tension artérielle). Et un effet secondaire inattendu rapporté par les participants à ces premiers essais de la molécule a donné lieu à l’indication que nous savons du Viagra®...

Norvir® est le plus puissant inhibiteur du cytochrome P45O connu à ce jour. Une caractéristique mise à profit souvent pour booster les concentrations plasmatiques d’autres antiprotéases telles que le saquinavir (Fortovase®, Invirase®) ou l’indinavir (Crixivan®). En cas de co-administration avec Viagra®, il augmente sa concentration sanguine à un tel niveau qu’il pourrait démultiplier son action hypotensive. Le risque d’une baisse extrêmement dangereuse de la tension artérielle est alors bien réel.

Comme pour tout nouveau traitement, les risques ne sont encore ni entièrement connus ni entièrement compris. Les docteurs Mark C.S. Hall et S. Ahmad du Royal Bolton Hospital (Angleterre) rapportent dans le Lancet du 12 juin le cas d’une issue fatale chez un homme séropositif sous traitement comprenant Norvir® et Fortovase® et qui avait pris du Viagra®. Agé de 47 ans et séropositif depuis 1995, il n’avait pas d’histoire de problèmes cardio-vasculaires. Le Viagra® lui fut prescrit à une dose de 25 mg et il l’utilisa huit fois sans problèmes. Lors de la neuvième fois le patient est sujet à d’importantes douleurs au niveau du torse. Arrivé à l’hôpital sa tension artérielle et son pouls sont normaux mais un électrocardiogramme met en évidence d’importantes lésions du muscle cardiaque. Vingt-quatre heures après l’admission à l’hôpital son état se détériore et il développe une importante hypotension et un début d’œdème pulmonaire. Malgré tous les efforts thérapeutiques il subit un arrêt cardiaque et il en meurt. Ce patient présentait un risque cardio-vasculaire accru par un tabagisme intense (30 cigarettes par jour) vieux de 30 ans. Est-ce que le Viagra® a été un cofacteur dans ce triste événement ? Pour l’instant on ne peut l’affirmer, mais les auteurs de l’article recommandent une grande prudence jusqu’à ce que de plus amples données soient disponibles sur l’utilisation clinique du Viagra® chez les patients séropositifs sous traitement antirétroviral.

Les interactions avec Norvir®, Fortovase® et les poppers

Avec Norvir®

L’étude de la co-administration de Viagra® (dose unique de 100 mg) avec le Norvir® (500 mg deux fois par jour) a montré :
- une augmentation de 11 fois de l’aire sous la courbe [2] de Viagra®,
- une augmentation de 4 fois (environ 400%) de la concentration plasmatique maximale [3] de Viagra®,
- une prolongation sensible de la durée de vie de Viagra® dans le sang,
- une modification marginale et sans conséquence de la pharmacocinétique du Norvir® sous l’action de Viagra®. L’Emea (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products), c’est-à-dire l’agence européenne du médicament, met en garde sur la co-administration de Viagra® et de Norvir®. Elle recommande, en cas de première prise avec Norvir®, de ne pas dépasser 25 mg de Viagra® (au lieu des 50 ou 100 mg normalement requis) et d’espacer les prises d’au moins 48h. Sur décision de la même EMEA, ces directives seront prochainement incluses dans la notice d’utilisation du Viagra®.

Avec Fortovase®

L’étude d’interaction avec Fortovase® a aussi conclu à l’augmentation de la concentration plasmatique de Viagra® même si ce n’est pas dans les mêmes proportions qu’avec Norvir® :
- augmentation de 2 fois de l’aire sous la courbe de Viagra®
- augmentation de 40% de la concentration plasmatique maximale de Viagra®.

Comme pour Norvir®, Viagra® n’affecte que marginalement la pharmacocinétique de Fortovase®. Les mêmes précautions d’usage que pour Norvir® sont recommandées en cas d’utilisation de Viagra® lorsqu’on prend Fortovase®.

Avec les poppers

Un autre danger guette du côté des nitrites et de leurs dérivés. Il en existe des formes volatiles, connues populairement et notamment dans les milieux homosexuels sous le nom de poppers. Elles sont inhalées pour obtenir une certaine excitation mais elles font aussi baisser la tension. Prises en même temps que le Viagra® elles contribuent à un mélange de molécules qui, en renforçant mutuellement leur effet hypotenseur, peut causer une grave baisse de la tension artérielle. Plusieurs cas mortels ont déjà été répertoriés. Le sniff de poppers associé à la prise de Viagra® est donc particulièrement dangereux et à proscrire.

Et les autres antiprotéases ? Et les non nucléosides ?

Pour l’instant on ne sait pas. Pfizer n’a pas rendu publiques d’autres données d’interactions. On peut cependant estimer que toute molécule qui inhibe le cytochrome P450 peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques de Viagra® :

Viracept® (nelfinavir) et Rescriptor® (délavirdine) Cette antiprotéase et ce non nucléosidique sont des inhibiteurs du cytochrome P450, même s’ils l’inhibent moins fortement que Norvir®. Il est donc probable qu’ils puissent aussi causer des problèmes avec Viagra®.

Agenerase (amprenavir) et Crixivan (indinavir) Ces antiprotéases sont des inhibiteurs du P450 moins puissants que les médicaments précédents. Le risque d’interaction fâcheuse est plus faible, mais là encore, en l’absence de données, on ne sait pas à quoi s’en tenir.
- Des antibiotiques comme la clarithromycine (Zeclar ou Naxy), l’érythromycine (Abboticine, Erythrocine, et autres appellations commerciales), l’azithromycine (Zithromax) ou des antifongiques comme le kétoconazole (Nizoral) ou l’itraconazole (Sporanox) inhibent le P450 et peuvent donc potentiellement interagir avec Viagra® à la façon de Norvir® et de Fortovase®. En cas de prise de ce type de molécule, il est prudent de ne pas recourir au Viagra® en l’absence de recommandations de dosage précis. Il n’y a malheureusement pas de données issues d’études d’interactions, on ne peut donc pas préjuger de la façon dont elles affectent la concentration plasmatique de Viagra®. Si, malgré tout, on veut passer à l’acte, il faut être très très prudent et n’utiliser qu’une dose minimale pour une première prise, c’est à dire 25 mg. Si on n’a pas obtenu l’effet thérapeutique (hmm !), qu’on n’a pas ressenti le moindre malaise (maux de tête, tournis, etc) on pourra peut être augmenter la dose de façon très prudente : pas plus de 25 mg en plus à la fois. Il est de toute façon absolument nécessaire d’en parler à son médecin et d’exiger un check-up cardio-vasculaire pour être sûr qu’il n’y a pas d’autres facteurs de risques d’hypotension.

Sustiva® (efavirenz) et Viramune® (névirapine) Ces non nucléosidiques ne sont pas inhibiteurs mais au contraire activateurs du P450. Ils risquent donc, pris avec Viagra®, d’en accélérer la dégradation et par conséquent de lui faire perdre son efficacité. On ne dispose d’aucune étude.

Tout n’est pas noir, il y a aussi de bonnes nouvelles Depuis un moment nous avons des témoignages à Actions Traitements d’hommes séropositifs qui souffraient de problèmes de "bandaison" alors que le désir sexuel était toujours vivace ou qu’il était revenu suite à un traitement antiviral efficace. Plusieurs d’entre eux ont eu recours au Viagra® avec des résultats plus que satisfaisants. Et, cerise sur le gâteau, ceux qui sont sous Norvir®, peuvent réduire la dose de Viagra® pour le même résultat. Comme le Viagra® n’est pas remboursé par la sécurité sociale, ceci fait faire des économies substantielles.

Notes

[1] hépatocytes principale catégorie de cellules hépatiques (du foie), jouant un rôle crucial pour l’organisme par la synthèse et la dégradation de très nombreuses substances

[2] aire sous la courbe ou AUC exprime la quantité totale de médicament dans le sang sur une période de 24 heures

[3] concentration maximale ou Cmax après absorbption d’un médicament il passe dans le sang jusqu’à y atteindre une concentration maximale (c’est le pic) qui va ensuite décroître, dans certains cas, les effets secondaires sont les plus nets au moment des pics.

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