Un point sur le T-20 après Barcelone

Le T20 fait partie d’une classe totalement nouvelle d’antirétroviraux : les inhibiteurs de fusion. Trois classes sont aujourd’hui disponibles (voir le Post scriptum).

À l’intérieur de ces classes, les résistances croisées sont importantes, ce qui veut dire qu’un virus résistant à une antiprotéase, par exemple, sera plus ou moins résistant à une bonne partie des autres antiprotéases.

Le cercle vicieux des multirésistances peut s’installer alors : après un premier échec à une trithérapie, il est plus difficile de trouver une deuxième trithérapie efficace, l’échec virologique [1] est alors plus fréquent et, si les échecs se succèdent (en particulier en raison de problèmes d’observance, eux-mêmes favorisés par des effets indésirables...), l’accumulation des résistances finit par rendre tous les traitements disponibles inefficaces du point de vue de la charge virale.

La mise à disposition du T20 est donc un espoir pour ceux qui sont dans cette situation, car l’efficacité d’un produit de cette nouvelle classe paraît complètement indépendante de l’expérience passée de la personne en matière de traitement antirétroviral.

Efficacité du T-20

Deux essais de conception similaire (TORO 1 et TORO 2) ont été présentés à Barcelone ; l’un concerne 491 personnes en Amérique du Nord et au Brésil, l’autre 504 personnes en Europe et en Australie. Les résultats des deux essais sont comparables, nous présentons ici ceux du premier.

Dans les deux cas les patients étaient répartis en deux groupes : la moitié recevait le meilleur traitement disponible pour eux parmi les traitements existants [2], l’autre moitié recevait en plus du T20 ajouté à ce traitement optimisé.

Les résultats sont présentés à 6 mois. Les personnes dans l’essai avaient auparavant pris en moyenne 12 antirétroviraux appartenant à toutes les classes existantes. Les résultats du groupe témoin sans T20 montrent que la réduction de charge virale obtenue au bout de 24 semaines avec le meilleur traitement classique possible est en moyenne de -0.76 log/ml (division de la charge virale par 5.7). Avec le T20 en plus, la réduction atteint -1.7 log /ml (division de la charge virale par 50). La différence est considérable.

On en déduit une efficacité intrinsèque du T20 de -0.93 log/ml (division par 8.7) comparable à celle d’une antiprotéase en monothérapie face à un virus non résistant. La différence concernant l’augmentation des CD4 est également nette : + 76 CD4/ml dans le groupe T20, + 32 CD4/ml dans le groupe témoin (différence très significative).

Tolérabilité et toxicité

Le T20 est administré deux fois par jour en injection sous-cutanée. Il pose donc des problèmes spécifiques de tolérance. Le laboratoire Roche estime que si 98 % des patients sous T20 ont constaté des réactions au point d’injection, seulement 3 % d’entre eux ont quitté l’essai pour cette raison : le produit se résorbe mal, de petits oedèmes ou indurations peuvent perdurer quelques jours mais, au long cours, ces problèmes sont supportables à condition de varier les points d’injection.

Quant à la qualité de vie associée à ce produit, le laboratoire a fait réaliser un sondage dont les conclusions sont particulièrement optimistes : le T20 ne pose absolument aucun problème de discrétion (dans 49 % des cas) et n’est pas un obstacle aux voyages (dans 54 % des cas). Mais quand on sait que jusqu’à maintenant (voir pst scriptum) le T20 devait être conservé au réfrigérateur (problème de stockage et de transport), qu’il fallait prévoir une heure entre la sortie du produit du froid et son injection, ceci deux fois par jour...

Côté toxicité, le fait que le T20 soit administré en injection permet d’éviter les problèmes digestifs. On a par ailleurs retrouvé les toxicités déjà relevées lors des essais précédents (anémie qui peut être sévère, légère baisse des globules bancs, légère dégradation du bilan hépatique) et qui s’étaient résolues à l’arrêt du T20.

L’échappement

Avec le T20 comme avec tous les autres antirétroviraux, le virus a la capacité de se défendre en développant des résistances ; pour empêcher cela, il faut réduire la réplication à un niveau très bas, c’est-à-dire rendre la charge virale indétectable (moins de 50 copies par ml). En fonction de la charge virale initiale, si celle-ci est importante chez des personnes déjà en situation d’échec, ce risque ne peut pas être négligé avec la possibilité de ne pas pouvoir atteindre l’indétectabilité, et le risque de voir apparaître des résistances au T20 ; dès lors, la question de l’étude des résistances se pose.

On a localisé les mutations de résistance au T20 : elles concernent une protéine de l’enveloppe du virus totalement différente des protéines concernées par les mutations de résistance aux autres antirétroviraux (voir encadré). Une sous-étude intéressante issue des essais préliminaires a été présentée : 15 patients présentant des résistances au T20 après les premiers essais du produit en monothérapie ont interrompu leur traitement. Après 3 à 8 mois, tous étaient de nouveau porteurs d’un virus redevenu sauvage (sans mutations) ; dans une moindre mesure, ce phénomène a été constaté pour les autres antirétroviraux (dans environ 2/3 des cas) et on sait maintenant que cette réversion est un facteur de meilleur pronostic de succès pour un traitement ultérieur.

Cela semble être également le cas pour le T20 quand il est réintroduit après une période d’interruption de 4 mois en moyenne : les mutations de résistance ont disparu et le degré de suppression virale obtenu après 48 semaines de reprise du traitement était équivalent à celui observé chez les personnes n’ayant pas eu d’apparition de mutations de résistance. Bien évidemment, un essai sur 15 personnes doit être considéré avec prudence en attendant d’autres résultats. Enfin les virus résistants ont été cultivés en laboratoire : leur capacité à se répliquer est très inférieure à celle des virus sauvages. Il sera intéressant de savoir si cela se traduit par une moindre agressivité du virus et si le gain de lymphocytes CD4 obtenu initialement se maintient après échappement comme cela est souvent le cas pour les anti-protéases.

Conclusion

Le T20 constitue une étape importante dans l’histoire des traitements du sida. Il s’est avéré efficace chez des patients en situation d’échec virologique et dont l’état de santé était critique. Il a sans doute sauvé la vie de certains participants aux essais. Malheureusement, le nombre de personnes ayant bénéficié du T20 à ce jour reste dérisoire par rapport au nombre de personnes en situation d’urgence et qui en auraient besoin rapidement...

Le laboratoire a d’ailleurs été critiqué pour ces restrictions d’accès dues à des problèmes de capacité et de difficultés de production - et son stand au congrès de Barcelone a été "zappé" par Act-Up Paris pour cette raison. Cet accès ne sera pas significativement élargi avant 2003. Les résultats positifs présentés à Barcelone rendent encore plus cruelle l’indisponibilité de ce médicament.