Rapport Dormont : le point de vue du TRT5

Choix du traitement (TRT5)

Le groupe TRT5 est d’accord avec l’objectif du traitement initial qui doit être de " réduire la charge virale plasmatique au maximum (afin de la rendre indécelable en utilisant les tests de mesure disponibles) et de façon durable afin de prévenir toute évolution clinique ou altération immunologique ". Le choix d’une association d’inhibiteurs nucléosidiques de la Reverse Transcriptase ne peut parvenir à un tel résultat que chez une faible proportion de personnes. Cette approche thérapeutique doit en effet être réservée à des cas patents d’intolérance ou de refus de la part du patient. Nous savons combien il est difficile d’expliquer tous les aspects relatifs à l’infection HIV et à ses traitements dans le cadre de consultations hospitalières. Cependant le refus intervient souvent en l’absence d’une information complète sur les avantages et inconvénients de l’une ou l’autre approche thérapeutique. De part et d’autre il semble souvent plus " facile " d’envisager d’abord une bithérapie d’inhibiteurs nucléosidiques et de se donner le temps de voir ensuite ce qu’il convient de faire. TRT5 vous a déjà fait part de sa demande expresse de développer davantage l’explication des traitements au moment de leur mise en route et pendant sa poursuite, avec le médecin, les infirmières, les associations. Il est singulier que les recommandations en la matière restent vagues en l’état actuel du document.

Le groupe TRT5 rappelle son inquiétude quant à la prescription d’une telle bithérapie d’emblée : en cas de réduction insuffisante de la charge virale, et poursuivie trop longtemps, elle peut diminuer les chances de succès d’un second traitement utilisant un inhibiteur de la protéase du fait de la moindre activité des analogues nucléosidiques de relais. De nombreux essais, Altis1 et Altis2 en particulier, montrent que l’activité antivirale d’une association d’inhibiteurs nucléosidiques est inférieure chez les personnes ayant déjà recouru à cette classe thérapeutique.

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Choix du traitement

Les combinaisons de deux inhibiteurs nucléosidiques de la Transcriptase inverse actuellement utilisées sont : AZT (Retrovir®) + ddI (Videx®), AZT + ddC (Hivid®), AZT + 3TC (Epivir®) ou d4T (Zerit®) + ddI. Le texte critique le recours à ces bithérapies prescrites comme traitement initial. En effet, les données disponibles montrent bien qu’une bithérapie d’analogues nucléosidiques qui intervient derrière une première bithérapie se traduit par une diminution de l’activité des produits proposés en relais, surtout si la première combinaison a été utilisée longtemps avec une charge virale résiduelle. Il semblerait, entre autres, qu’après de nombreux mois de traitement par deux analogues nucléosidiques les cellules infectées absorbent plus mal d’autres analogues nucléosidiques proposés en relais, particulièrement s’il y avait de l’AZT dans le premier traitement.

Prenons un exemple : > Un patient est traité pour la première fois. Il reçoit une bithérapie d’analogue nucléosidique A +B qui est prise pendant des mois bien que la charge virale soit insufisament réduite.

> Un relais sous forme de trithérapie est mis en place:deux analogues nucléosidiques nouveaux C + D plus un inhibiteur de protéase IP.

Dans la mesure ou le virus a déjà été confronté à des analogues nucléosidiques prescrits en bithérapie, il sera moins sensible à la nouvelle paire C + D qui accompagne l’antiprotéase. Par conséquent, il est possible que la synergie entre l’antiprotéase et les deux nouveaux analogues nucléosidiques C et D soit plus faible et de plus courte durée que si cette trithérapie avait été prescrite d’emblée. De plus, ces analogues utilisés en bithérapies de première intention sont perdus en temps que produits neufs à utiliser dans une combinaison de relais. L’éventail thérapeutique disponible pour de futurs traitements est donc plus restreint.

Modalités du traitement : quel suivi et selon quel rythme ? Lorsqu’un traitement utilisant un inhibiteur de la protéase est choisi, il est particulièrement important de s’assurer de l’adhérence des patients au traitement. Une ou plusieurs consultations sont parfois nécessaires, il est exceptionnel qu’une telle décision se prenne dans l’urgence. D’autres avis peuvent être sollicités pour compléter l’information fournie par le médecin. Le médecin de ville par exemple peut jouer un rôle important dès ce moment là. Néanmoins tous les échecs ne s’expliquent pas par un défaut d’adhérence au traitement. Une adhérence parfaite à une information inexacte ou à un traitement inadapté ne pourra éviter un échec thérapeutique. Il est possible que certains patients se présentent d’emblée avec des résistances à l’un ou l’autre des antirétroviraux, il est possible que des troubles de l’absorption intestinale diminuent les concentrations plasmatiques des produits, il est possible qu’une induction enzymatique diminue le métabolisme notamment de certains inhibiteurs de protéase. La variabilité des réponses au traitement est plus large que ce que les essais cliniques contrôlés ont montré. (...) S. Deeks a présenté les résultats du suivi de 192 patients traités par inhibiteurs de protéase (ritonavir ou indinavir) dans un service type en Californie de mars 1996 à mars 1997. 53% correspondent au critère d’échec thérapeutique (les deux mesures les plus récentes de la charge virale sont supérieures à 500 copies/ml). L ’échec intervient chez 1/13 des patients naïfs d’antirétroviraux (7.7%) et chez 61/106 (57%) des patients pré-traités par analogues nucléosidiques. Dans une analyse multivariée, les marqueurs indépendants de l’échec sont le nombre de CD4<200/mm3 et l’utilisation préalable d’analogues nucléosidiques. Il conclut que les échecs à l’indinavir ou au ritonavir sont plus fréquents en pratique courante que dans les essais cliniques et qu’un traitement tardif ou l’utilisation préalable d’analogues nucléosidiques prédisent indépendamment l’échec.

Gerd Faetkenheuer et al3, Department of Internal Medicine, Université de Cologne, ont déterminé le taux d’échec virologique au cours de l’utilisation d’inhibiteurs de la protéase. 198 patients traités en 1996 ont constitué leur cohorte. L’ARN plasmatique a été mesuré 1 mois et 6 mois après le début du traitement. La définition de l’échec est " charge virale réduite de moins de 1 log par rapport à la charge virale initiale ". Le taux global d’échec virologique à 6 mois est de 44% (saquinavir : 64%, ritonavir : 38%, indinavir : 30%). Dans une analyse multivariée, les facteurs de risque indépendants sont : nombre de cellules CD4, pré-traitement avec inhibiteurs nucléosidiques (leur nombre) et inhibiteur de protéase (le type). En France, des données très parcellaires montrent que même lorsque c’est possible, la prescription d’un inhibiteur de protéase avec des analogues nucléosidiques ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase non encore prescrits à une personne donnée n’est pas systématique, aboutissant à une utilisation sub-optimale des antirétroviraux. Ainsi, au cours de l’Autorisation Temporaire d’Utilisation du nelfinavir, 53% des prescriptions se font sans associer un autre antirétroviral nouveau (par exemple les co-prescriptions de nelfinavir et de névirapine sont rares). Les résultats obtenus en réalité ne recoupent pas ceux observés lors des essais contrôlés. Le groupe TRT5 attire l’attention des prescripteurs et des experts appelés à émettre des recommandations en matière d’utilisation des antirétroviraux : les conséquences d’un échec thérapeutique sont lourdes. On le sait maintenant, les chances de succès d’un deuxième traitement, quelque soit le premier, sont limitées. Aucun produit en cours de développement ne permettra rapidement de contourner cet obstacle. Aussi tout doit être mis en œuvre pour commencer un traitement dans des conditions optimales. Les premiers mois voire les premières semaines suivant l’instauration du traitement sont capitales.

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Modalités du traitement

Le texte souligne que dans la pratique la prescription d’un médicament neuf n’est pas systématiquement accompagnée du renouvellement d’au moins l’une des autres molécules de la combinaison lorsque ce renouvellement est possible. Nous avons souvent insisté sur ce point dans Info Traitements et c’est toujours valable, voir schéma page 3 . Comme nous venons de le voir, les conséquences de cette mauvaise utilisation des antirétroviraux sont graves :
 risque de résistance du virus à court ou moyen terme au médicament neuf ajouté,
 diminution de l’arsenal thérapeutique de relais puisque le médicament neuf, grillé par une utilisation sous-optimale, n’est plus disponible pour un traitement de relais le VIH y étant devenu résistant,
 diminution de l’arsenal thérapeutique d’autant plus importante que la famille du médicament grillé fait l’objet d’une résistance de classe de la part du VIH.

Exemple 1 : patient mis sous névirapine (Viramune®) sans qu’un médicament neuf ne lui soit combinée. La névirapine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse et le VIH résiste facilement et rapidement aux médicaments de cette classe en situation de monothérapie. Une seule mutation suffit. Elle rend le VIH résistant non seulement à la névirapine mais aussi à tous les autres médicaments de cette classe (résistance de classe), ce qui signifie qu’elle sera " grillée " pour le patient.

Exemple 2 : patient mis sous antiprotéase sans qu’un médicament neuf ne lui soit combinée : situation proche d’une monothérapie du point de vue de l’efficacité. Lorsque la résistance à l’antiprotéase, facilitée par cette pseudo monothérapie, sera installée il n’est pas sur du tout qu’un changement d’antiprotéase soit couronné de succès puisque le virus peut accumuler des mutations de résistance commune à toutes les antiprotéases (résistance de classe). Cette famille serait alors " grillée " pour le patient. Le risque de résistance de classe aux antiprotéases sera d’autant plus fort que le temps passé en échec virologique, c’est-à-dire une multiplication virale en dépit du traitement, sera plus long.

Le texte détaille précisément la question de la fréquence insuffisante des mesures de la charge virale. Le problème nous semble particulièrement important et même grave dans le cas des personnes sous antipotréase dont la charge virale redevient détectable et qui attendent longtemps avant la mesure de confirmation indiquant qu’il faut changer de traitement. C’est pendant cette phase intermédiaire que le VIH va développer la résistance de classe aux antiprotéases.

La prise en charge et le suivi doivent pouvoir être rapprochés.

La surveillance préconisée pour les personnes ayant plus de 500 CD4/mm3 et moins de 10 000 copies/ml, donc chez lesquelles le traitement ne serait pas recommandé, doit se faire tous les 3 ou 6 mois. A fortiori, pour des patients initiant un traitement, une surveillance encore plus rapprochée peut être nécessaire, d’autant plus que le patient le souhaite. Préciser un rythme de visites (tous les 3 à 6 mois) pour des patients stables et peu avancés et refuser de proposer un rythme de suivi virologique pour des patients chez lesquels il est indispensable de savoir comment la charge virale réagit au traitement nous semble infondé et profondément illogique. S’il y a une population de patients nécessitant un suivi de très près, c’est bien celle-ci, ne pas se prononcer sur le rythme de suivi nécessaire nous semble une erreur.

Les arguments opposés à la définition précise d’un rythme de mesure de la charge virale ne nous semblent pas acceptables. Annoncer noir sur blanc que ce rythme est laissé à la libre appréciation du médecin et de son patient nous semble le minimum. La mention " Aussi souvent que médicalement requis " doit figurer dans ce texte.

>> Car il est faux de prétendre que chacun peut d’ores et déjà prescrire autant de mesures de la charge virale que souhaité. Les feuilles de prescription de ce test sont particulières, la date de la mesure précédente y est demandée, celles qui se font moins de 3 mois après la précédente sont systématiquement mises en attente.Le délai d’obtention des résultats approche souvent 3 semaines. Ce délai en lui-même est trop long, il s’ajoute au délai imposé par les feuilles de prescription. >> Les témoignages de personnes traitées désirant, elle ou leur médecin, vérifier plus souvent la charge virale, et ne pouvant le faire, s’accumulent. Très souvent le médecin explique qu’il est obligé de se limiter en fonction des possibilités qui lui sont accordées par son chef de service ou par le responsable du laboratoire de virologie. >> Dans bien des cas, 3 mesures annuelles de la charge virale ne suffisent pas. Une surveillance au plus près de la charge virale peut permettre d’intensifier un traitement avant que la réplication continue du virus ne lui permette d’acquérir un certain degré de résistance. >> Une mesure montrant un rebond de cette charge virale demande une confirmation dans les deux semaines qui suivent. Aucune décision ne doit se faire sur une mesure isolée. (...). >> Pour être interprétable, une mesure doit pouvoir être contrôlée dans les deux semaines qui suivent. Ce n’est actuellement pas possible en France, dans la majorité des cas. Cette situation est fortement préjudiciable à toutes les personnes sous traitement. >> Si certaines personnes ont des réactions de type anxiogène vis à vis de résultats trop fréquents, d’autres au contraire seront rassurées de savoir ce qui se passe, que les résultats soient favorables ou non. Dans tous les cas il faut laisser le choix et tous les choix possibles doivent être proposées explicitement dans un texte exposant les recommandations, y compris la possibilité d’une mesure mensuelle de la charge virale. >> La Direction Générale de la Santé avance qu’il n’y a pas d’explosion des demandes de mesure de la charge virale et qu’il n’y a aucune limite à les prescrire. Ce sont en fait les conditions restreignant leur prescription qui expliquent l’auto-limitation des médecins à les prescrire davantage.

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Le texte détaille précisément la question de la fréquence insuffisante des mesures de la charge virale. Le problème nous semble particulièrement important et même grave dans le cas des personnes sous antipotréase dont la charge virale redevient détectable et qui attendent longtemps avant la mesure de confirmation indiquant qu’il faut changer de traitement. C’est pendant cette phase intermédiaire que le VIH va développer la résistance de classe aux antiprotéases.