Traiter en première intention

Comment traiter ?

La nouveauté du rapport d’experts 99 c’est la validation officielle de la possibilité de commencer par une trithérapie avec un inhibiteur de protéase ou un non nucléoside. Les bithérapies ne sont pas recommandées. Les experts distinguent un choix préférentiel, une alternative d’expérience limitée et des associations non recommandées. La quadrithérapie qui associe le Norvir au Crixivan est de plus en plus utilisée mais les experts considèrent qu’il manque de données solides pour la recommander.

Tableau 1. Quand traiter ?

A moins de 350 CD4/mm3 : instauration du traitement recommandée

Entre 350 et 500 CD4/mm3 : instauration du traitement le plus souvent indiquée, possibilité de différer l’instauration du traitement sous réserve de surveillance trimestrielle : si les CD4 sont stables, si la charge virale est stabilisée à moins de 10 000 copies

A plus de 500 CD4/mm3

différer l’instauration du traitement sous réserve de surveillance trimestrielle : si la charge virale est stable et inférieure à 30.000 - 50.000 copies instauration du traitement indiquée : si la charge virale est supérieure à 30.000 - 50.000 copies.

Les recommandation francaises sont très proches de celles des experts americains.

Tableau 2. Comment traiter ?

CHOIX PRÉFÉRENTIEL :

 deux analogues nucléosidiques + une antiprotéase
 deux analogues nucléosidiques + un non nucléosidique

combinaisons de deux analogues nucléosidiques antiprotéases non nucléosidiques :

AZT + ddI indinavir Zéfavirenz

AZT + 3TC ritonavir névirapine

d4T +ddI nelfinavir

d4T + 3TC

ALTERNATIVE, EXPERIENCE LIMITEE

 deux analogues nucléosidiques + saquinavir SGC (Fortovase)

 deux analogues nucléosidiques + ritonavir (Norvir) + saquinavir HGC (Invirase)

 AZT + 3TC + abacavir

combinaison de deux analogues nucléosidiques(AZT + ddI) (AZT + 3TC) d4T +3TC)

NON RECOMMANDE

bithérapie d’analogues nucléosidiques

Quelques remarques sur AZT + 3TC + abacavir

o puissance antirétrovirale

Cette combinaison de trois analogues nucléosidiques a fait ses preuves dans l’essai CNAOOOO où elle se montre aussi efficace qu’une trithérapie avec antiprotéase que ce soit en examinant le nombre de patients qui maintiennent leur charge virale à moins de 200 copies ou ceux qui la maintiennent à moins de 50 copies. Toutefois, cela n’est vrai que lorsque la charge virale ne dépassait pas 100 000 copies à l’initiation du traitement.

o avantages

Cette trithérapie représente un gros progrès en ce qui concerne la "convivialité" des traitements. Elle est actuellement prescrite en associant deux médicaments : Combivir, soit AZT-3TC, plus Ziagen, soit abacavir. Ces deux médicaments se prennent matin et soir sans aucune contrainte alimentaire. Mieux encore, on attend pour les semaines à venir l’accès au Trizivir qui proposera les trois molécules dans la même gélule à raison d’une gélule matin et soir et toujours sans contraintes alimentaires !

Il n’est malheureusement pas rare aujourd’hui, spécialement dans les grandes villes, de découvrir un sida à l’occasion du diagnostic d’une tuberculose pulmonaire. Pour ces personnes atteintes, l’urgence est de traiter cette tuberculose. La quadrithérapie d’antituberculeux utilisés pose des problèmes majeurs d’interactions médicamenteuses avec les non nucléosidiques et plus encore avec les antiprotéases. Avec AZT + 3TC + abacavir il devient possible d’initier le traitement antirétroviral en même temps que la quadrithérapie d’antibiotiques antituberculeux puisqu’il n’y a pas d’interaction..

o question en suspens

Cette trithérapie pourrait passer en choix préférentiel dans le prochain rapport d’experts mais avec une mise en garde. En effet, son activité est inférieure à celle d’une trithérapie avec antiprotéase lorsque la charge virale est supérieure à 100 000 copies. Une question aujourd’hui sans réponse est de savoir quels sont les risques toxiques à moyen et long terme associés à une trithérapie d’analogues nucléosidiques. On peut légitimement s’interroger sur les risques de toxicité mitochondriale même si les études in vitro ne révèlent pas de forte toxicité pour les mitochondries avec abacavir et 3TC.Avec l’AZT on est toujours sous la menace d’une toxicité mitochondriale musculaire. D’après les travaux de Patrick Chariot de l’hôpital Henri Mondor à Créteil, une supplémentation en sélénium (marque Granion, une ampoule par jour) protège la fibre musculaire. En revanche on ne connaît pas de méthode préventive pour se protéger de l’effet secondaire le plus fréquent (qui n’est pas mitochondrial) de l’AZT : la toxicité hématologique (baisse plus ou moins importante des globules blancs ou des globules rouges).

La trithérapie d4T + ddI + 3TC

Les résultats obtenus dans l’essai Atlantic montrent à première vue une équivalence d’efficacité des associations d4T + ddI + 3TC, d4T + ddI + indinavir ou d4T + ddI + névirapine donc une équivalence entre la triple combinaison d’analogues nucléosidiques et les combinaisons incluant un inhibiteur de protéase (indinavir, Crixivan) ou un non nucléosidique (névirapine, Viramune). Ces résultats sont obtenus pour les patients dont la charge virale passe à moins de 200 copies. En revanche, si l’on retient le critère de moins de 50 copies, d4T + ddI + 3TC est significativement moins efficace. Pour cette raison, il est probable que cette association ne sera pas retenue comme traitement de première intention recommandé. Toutefois elle pourrait représenter un traitement alternatif intéressant pour les personnes dont le foie tolère mal les antiprotéases ou les non nucléosidiques par exemple, et pour lesquelles on préférerait garder l’abacavir comme solution de rechange.

En ce qui concerne les toxicités mitochondriales cette fois, cette trithérapie risque de se montrer beaucoup plus désagréable que la précédente : toxicité neurologique cumulée de la d4T et de la ddI et risque de lipoatrophie à moyen à long terme avec la d4T. On ne sait pas encore si la lipoatrophie repose sur une toxicité mitochondriale mais le faisceau de données qui incrimine la d4T comme une de ses causes se resserre de congrès en congrès. Selon certains chercheurs, la prise de carnitine (Levocarnil) pourrait protéger les mitochondries.

Compléments aux antirétroviraux : IL-2 et hydroxyurée

Résumé des principales options thérapeutiques, recommandées ou non, pour le traitement de première intention (recommmandées ou non par les experts en 1999)

Quadrithérapies

 deux analogues nucléosidiques + ritonavir (Norvir) + saquinavir (Invirase) (A)

 deux analogues nucléosidiques + Norvir + Crixivan (NR)

Trithérapies

 deux analogues nucléosidiques + une antiprotéase (CP)

 deux analogues nucléosidiques + un non nucléosidique (CP)

Autres trithérapies

 AZT (Retrovir) + 3TC (Epvivir) + abacavir (Ziagen) (A)

 d4T + ddI + 3TC (NR)

CP : choix préférentiel selon le rapport d’experts de 1999, A : choix altérnatif selon le rapport d’experts de 1999, NR : non recommandé par les experts en 1999.Ces médicaments complémentaires ne sont utilisés en première intention que dans le cadre d’essais thérapeutiques. D’une part, l’interleukine-2 ou IL-2 (Macrolin) permet d’accroître le nombre de CD4 et peut être d’améliorer la récupération immunitaire. D’autre part, l’hydroxyurée (Hydrea) est très intéressante pour sa forte potentialisation de l’activité antirétrovirale de la d4T et de la ddI. Ces médicaments ont des inconvénients : injections sous cutanées avec risque de syndrome pseudo grippal pour l’IL-2, toxicité hématologique pouvant faire chuter les globules blancs pour l’hydroxyrurée. Ils ne sont donc pas recommandés en première intention mais sont précieux, particulièrement l’hydroxyurée, lorsqu’il faut débuter le traitement avec une charge virale très élevée.

Le débat sur la précocité de la mise sous traitement

Les recommandations actuelles sont en retrait par rapport à l’édition précédente qui était plus volontariste quant à la précocité du traitement. Divers arguments opposent les partisans du "précoce" et du "plus tard". Le tableau suivant s’inspire de celui que l’on trouve dans le rapport d’experts à la page 52.

Tableau 4.

Avantages et inconvénients de la mise sous traitement précoce sur la résistance du VIH

Suppression maximale de la réplication du VIH. Mais : Risque de sélection précoce de résistance aux antirétroviraux. Conséquences d’une sélection de résistance : limitations des options thérapeutiques ultérieures. sur le statut immunitaire

Prévention du déficit immunitaire. Mais : Incertitude sur la durée de l’efficacité des traitements actuels or, préservation et restauration immunitaire sont liées au maintien d’une charge virale la plus basse possible, donc à l’efficacité des traitements.

Sur la qualité de vie. Augmentation de la durée de vie et de la qualité de vie des patients. Mais : Dégradation possible de la qualité de vie en raison des contraintes et des effets secondaires des traitements.

Sur la tolérance aux traitements. Meilleure tolérance aux traitements entrepris chez des patients en bon état général. Mais : Méconnaissance sur les effets indésirables à long terme des antirétroviraux, qu’il s’agisse d’analogues nucléosidiques, de non nucléosidiques ou d’antiprotéases.

Sur le risque de transmission du VIH. Diminution possible du risque de transmission du VIH. Mais : Risque de transmission de souches résistantes de VIH.Le point sur la qualité de vie est à comprendre surtout dans le sens où les personnes traitées tôt sont en bon état de santé. Ce bon état est censé durer le plus longtemps possible dans la mesure ou les personnes qui commencent un traitement aujourd’hui se voient proposer des thérapies efficaces avec plusieurs possibilités de relais. Normalement, et à condition que la gestion des échappements et des changements thérapeutiques soit bien menée, cela fait des années de tranquillité. De plus, les multithérapies proposées aujourd’hui sont un peu moins contraignantes en ce qui concerne les antiprotéases et plus encore avec les non nucléosidiques (voire InfoTraitement n°77 page 00).

En fait, tous cela reste très théorique. Pour nous à Actions Traitements, ce qui fait la différence, finalement, c’est l’émergence des toxicités à long terme : anomalies métaboliques, diabètes, lipodystrophies, lipoatrophies, toxicités mitochondriales etc… J’oubliais le petit dernier : les problèmes d’ostéoporose et d’ostéonécrose ! De plus la mise sous traitement est normalement définitive, au moins tant que la recherche sur les interruptions de traitement et les vaccinations thérapeutiques n’aura pas avancé. Il nous semble préférable aujourd’hui de différer autant que possible le traitement tant qu’il n’y a pas de réel danger, avec des bilans réguliers, bien entendu, plutôt que d’abîmer la qualité de vie d’une personne qui va bien.

La relation médecin-patient

Elle est capitale et le démarrage d’un traitement de première intention est l’un des moments privilégiés et cruciaux de la relation qui s’instaure entre les deux partenaires. Certains points sont particulièrement importants :

Au début de l’infection à VIH, la mise sous traitement n’est jamais urgente (sauf primo-infection nettement symptomatique). Si le médecin sent que le patient n’est pas prêt, il y a intérêt à différer le traitement plutôt que de donner une bithérapie à quelqu’un qui refuse une trithérapie. De même il est préférable de repousser l’instauration du traitement et de poursuivre le dialogue avec le patient plutôt que de lui imposer une trithérapie qu’il suivra mal au risque de développer des résistances et de réduire son capital thérapeutique pour l’avenir. Il faut effectuer avec la personne atteinte un travail préparatoire d’information et de choix concerté. Ce travail vise à faire comprendre l’intérêt du traitement de façon à le faire mieux accepter dans l’optique d’une adhésion optimale au traitement. Un accompagnement et une écoute réguliers devront ensuite être mis en place pour favoriser l’observance. Chez la femme, un éventuel désir de grossesse doit être entendu afin d’anticiper les particularités de la mise sous traitement et du suivi dans ce contexte.

A noter que ces remarques restent valables pour toutes les années qui vont suivre le traitement initial, notamment lorsqu’il faut en changer pour cause d’échec ou d’intolérance. A noter aussi que la relation idéale évoquée ci-dessus n’est pas toujours au rendez-vous. Les associations qui gérent des permanences téléphoniques, comme Actions Traitements, en savent quelque chose quand il faut gérer le désarroi d’appelants dont la mise sous traitement ne s’est pas bien passée.