Glutamine : métabolisme et physiopathologie (medecines_douces, 18 03 2006)

Introduction

La glutamine est l’acide aminé non essentiel le plus abondant dans l’organisme. Environ 60% sont stockés dans le muscle squelettique sous forme d’acides aminés libres.1 Depuis vingt ans, les recherches suggèrent l’importance de la glutamine dans le fonctionnement de multiples organes, incluant la préservation de l’intégrité du tractus gastro-intestinal, de la balance acido-basique, du système immunitaire et de la masse musculaire. Cette revue présente les notions fondamentales nécessaires à la compréhension des rôles de la glutamine, notamment en situation de stress. Dans ce même numéro, l’article de C. Raguso et coll.. décrit les modalités thérapeutiques en nutrition artificielle liées à la glutamine.

Glutamine : rôles et métabolisme

La glutamine est synthétisée dans pratiquement tous les tissus par la glutamine synthétase et hydrolysée via la glutaminase contenue dans les mitochondries.. Elle agit en tant que précurseur de la synthèse protéique, et intervient également dans de nombreuses voies métaboliques (fig. 1). Ses quatre fonctions principales sont :

 Transporteur d’azote : 1/3 de l’azote dérivé du métabolisme des protéines est transporté dans le sang sous forme de glutamine. Ce rôle est également important dans l’excrétion des métabolites azotés et le maintien de l’équilibre acido-basique.

 Intermédiaire métabolique : la glutamine est une source importante de carbone et d’azote pour la synthèse de novo d’acides aminés, d’acides nucléiques (purine, pyrimidine), tant pour les entérocytes de l’épithélium intestinal que pour les leucocytes associés à l’intestin, caractérisés par une division cellulaire rapide. La glutamine intervient également dans une voie métabolique importante, la gluconéogenèse (fig. 2). Ainsi, au niveau de l’entérocyte, la glutamine est convertie en alanine, puis transportée au foie et convertie en glucose.

I Facteur de contrôle de l’oxydo-réduction cellulaire : la glutamine est le précurseur du glutamate utilisé pour la synthèse de glutathione, qui joue un rôle protecteur contre l’oxydation cellulaire.

I Substrat énergétique : l’oxydation de la glutamine génère de l’ATP et sert ainsi de substrat aux entérocytes, fibroblastes et lymphocytes. La quantité d’ATP délivrée dépend de la capacité oxydative des tissus et du taux d’utilisation de la glutamine. Dans des conditions physiologiques, l’oxydation de la glutamine fournit 1/3 de la production cellulaire d’ATP.

Outre le muscle squelettique, principal lieu de stockage de la glutamine corporelle, les poumons représentent également un site de prédilection pour son métabolisme. Ce dernier est directement lié à deux éléments-clés :

 un important flux sanguin par le biais de la circulation pulmonaire ;

 la présence de glutamine synthétase, catalyseur de la biosynthèse de novo de glutamine.

Une déplétion en glutamine peut ralentir la croissance des fibroblastes alors qu’un apport adéquat stimule leur prolifération in vitro.

En situation normale, l’intestin est le principal utilisateur de glutamine, fournie par les muscles et les poumons (fig. 2). Les cellules épithéliales de l’intestin utilisent la glutamine comme source d’énergie. De part l’abondance de cellules immunitaires présentes dans la lamina propria et les espaces intracellulaires ou les plaques de Peyer,4 le tube digestif peut également être considéré comme un organe jouant un rôle primordial au sein du système immunitaire.

Stress métabolique et glutamine

En situation de stress (trauma, infection), on observe une augmentation du métabolisme énergétique, du turnover du glucose et de la synthèse protéique hépatique. Afin de faire face à ces besoins, l’organisme sous l’effet de la sécrétion de différentes cytokines par les macrophages activés, et des hormones de la contre-régulation glycémique, va puiser dans ses réserves musculaires. Le muscle sera alors le siège d’un catabolisme protéique intense, fournissant les acides aminés nécessaires à la gluconéogenèse obligatoire et au cycle de Cori, ainsi qu’à la synthèse hépatique et assurant la couverture des besoins en glutamine pour l’intestin et le système immunitaire (fig. 2). Ce catabolisme musculaire est associé à de multiples dysfonctions (respiration, mobilisation physique, etc.) et à l’aggravation du pronostic de l’affection primaire et à une prolongation du traitement avec retard de convalescence.

En conclusion, en situation de stress, la consommation de glutamine augmente et excède la production périphérique. De faibles concentrations de glutamine limitent les capacités de réaction au stress métabolique et le fonctionnement optimal de certains tissus.

Masse musculaire

Le degré de stress ou d’infection module les besoins en glutamine des principaux organes vitaux (foie, rein, intestin, poumon). Lors de situations hypercataboliques, le muscle squelettique devient le principal fournisseur de glutamine. Les concentrations intracellulaires de glutamine diminuent et conduisent à une protéolyse et une synthèse endogène de glutamine à partir d’autres acides aminés.3 Plus précisément, Jackson et coll.et Mittendorfer et coll.9 ont montré que la déplétion en glutamine intramusculaire chez les patients hypercataboliques n’est pas due à une diminution de la synthèse, mais à une accélération de la protéolyse.

Intestin et immunité

L’intestin représente une importante barrière physique (mucus, péristaltisme, contrôle du pH, etc.) et immunologique (forte densité de cellules lymphoïdes) contre les microorganismes exogènes. En situation de stress, les besoins en glutamine des cellules immunitaires intestinales et systémiques et des différentes voies métaboliques sont massivement augmentés.4 Par conséquent, la glutamine est moins disponible pour le tube digestif. L’intégrité de la muqueuse intestinale semble alors être menacée, pour trois principales raisons :

 une modification de l’écologie microbiologique ;
 une probable augmentation de la perméabilité épithéliale ;
 une diminution de la performance du système immunitaire. La captation de microorganismes par le système macrophagique entraîne une activation des cellules immunitaires des tissus-hôtes (cellules de Kuppfer, plaques de Peyer, ganglions mésentériques) avec libération des médiateurs et modulateurs de l’inflammation (cytokines, eicosanoïdes, etc.). La relation entre l’augmentation de la perméabilité intestinale et le passage de bactéries de la lumière intestinale dans le système ganglionnaire mésentérique (appelé translocation bactérienne) a été clairement démontrée chez l’animal. En revanche, elle n’a été mise en évidence chez l’homme qu’en cas d’occlusion intestinale ou de maladie de Crohn.10 D’autres auteurs pensent que la translocation bactérienne est beaucoup plus fréquente et associée à une morbidité accrue.

En résumé, lors de stress métabolique, le flux obligatoire de glutamine de l’intestin vers d’autres organes vitaux entraîne une déplétion de sa concentration intra-entérocytaire, ce qui perturbe leur économie énergétique et leur rôle de barrière microbiologique.

Glutamine et système immunitaire

Les macrophages et les lymphocytes sont les plus importantes cellules composant le système immunitaire et utilisent de la glutamine comme source d’énergie. De récentes études montrent que la glutamine pourrait également intervenir dans le fonctionnement des neutrophiles. Le taux d’utilisation de la glutamine intralymphocytaire est augmenté dès leur activation en réponse à un stimulus immunitaire. Deux explications sont proposées : a) l’utilisation de la glutamine servirait de voie métabolique pour la provision d’ATP ; b) la dégradation de la glutamine fournit des intermédiaires pour la biosynthèse des nucléotides (purine et pyrimidine), nécessaires à la synthèse d’ADN et d’ARNm. La division cellulaire rapide des lymphocytes est corrélée à des besoins élevés en glutamine ; cette accélération de la synthèse lymphocytaire ne peut aboutir en l’absence de glutamine.13 Les macrophages se caractérisent par un important taux de sécrétion protéique et de recyclage de membrane. L’interleukine 1 (IL-1) est également consommatrice de glutamine. La production d’IL-1 est largement liée aux macrophages activés (dépendants de la concentration de glutamine) et joue un rôle important dans la régulation de la réponse immunitaire.13 En résumé, la glutamine joue un rôle dans le système immunitaire en tant que substrat énergétique. En son absence, l’accélération de la synthèse des cellules de défenses ne peut aboutir et la réponse immunitaire est incomplète.

Biodisponibilité de la glutamine

Jusqu’à récemment, la glutamine était absente des solutions de nutritions entérale et parentérale, en raison de sa faible solubilité, de son instabilité galénique et lors de la stérilisation à la chaleur.14 Son utilisation en routine clinique est dorénavant possible grâce à l’emploi d’un précurseur, dipeptide de la glutamine et de l’alanine, commercialisé en Suisse sous l’appellation de Dipeptiven® ou de Glamin® (Fresenius Kabi AG, Stans). Concernant les dosages et voies d’apports, des études cliniques sont encore nécessaires afin d’optimiser leur prescription et leur utilisation optimales.

Conclusion

La glutamine est un acide aminé non essentiel. Néanmoins, son rôle est primordial en situation de stress métabolique, ce qui lui confère un caractère d’essentialité. Il est démontré que l’augmentation des besoins en glutamine ne peut être couverte par la seule synthèse endogène, ce qui limite les performances immunitaires de plusieurs organes et influence négativement l’évolution clinique. Un apport exogène semble donc intéressant afin de compenser le déséquilibre entre la demande et la production.